Особенности продукции цитокинов как патогенетическая основа развития клинических форм острых иксодовых клещевых боррелиозов
Н.С. Миноранская, П.В. Сарап
Представлены результаты динамического исследования цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-8, TNFα) в период манифестации острого иксодового клещевого боррелиоза. Обследованы пациенты с эритемной (113 человек) и безэритемной (242 человека) формами заболевания. Установлено, что в период разгара при эритемной форме болезни усилен синтез IL-4, при безэритемной форме отмечена более высокая концентрация IL-8. В период реконвалесценции наблюдалась повышенная продукция IL-1β и TNFα при эритемной форме заболевания и повышенный синтез IL-8 при безэритемной форме иксодового клещевого боррелиоза. Важным отличительным критерием являлась продукция IL-8 в динамике заболевания, т. к. изначально наблюдался более высокий его уровень при эритемной форме, а в период реконвалесценции, напротив, при безэритемной форме иксодового клещевого боррелиоза. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 3. С. 84–88.)
Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, цитокины.
Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) — группа инфекционных трансмиссивных зоонозных заболеваний, характеризующихся стадийным течением, полиморфизмом клинической симптоматики, склонностью к хроническому течению инфекционного процесса. Интенсивное изучение патогенеза заболевания продемонстрировало участие иммунной системы. Доказано, что персистенция и диссеминация боррелий оказывает иммуносупрессивное действие на организм. Глубина дефектов иммунной системы зависит от исходной иммунорезистентности и прямо пропорциональна длительности и глубине иммуносупрессии [1, 3, 8].
В настоящее время остается актуальным вопрос о механизмах хронизации болезни. При незавершенном фагоцитозе на ранней стадии инфекционного процесса продолжающаяся персистенция и диссеминация боррелий является важным фактором хронизации заболевания [8]. Однако глубокое изучение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, системного воспаления, прогноза патологического процесса невозможно без определения уровня цитокинов [2, 9, 15].
Исследования строения и биологических функций цитокинов показали многофункциональность провоспалительного IL-1β (IL-1F2), синтезируемого преимущественно макрофагами и моноцитами, играющего ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и активации специфического иммунитета. IL-1β одним из первых включается в защитную реакцию организма в ответ на инфекционный агент. Важнейшим медиатором воспаления является IL-8 (CXC), продуцирующийся под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов (TNFα, IL-1, IL-3). Хемокин IL-8 участвует в создании градиента для хемотаксиса фагоцитирующих клеток, обладает способностью индуцировать появление в клетках эндотелия специфических рецепторов, реагирующих с моноцитами и нейтрофилами, и останавливающих эти клетки в капиллярах, расположенных в очаге воспаления. В развитии начальных фаз воспаления, наряду с IL-1, важнейшую роль играет TNFα (TNF/TNFSF2), вызывающий местные нарушения микроциркуляции при межклеточных паракринных воздействиях на клетки, а при системном действии — клиническую картину септического шока. По принципу положительной обратной связи TNFα усиливает продукцию индукторов собственного синтеза и цитокинов более поздних фаз воспаления и иммунного ответа [7]. На моделях
in vitro показано, что TNFα является индуктором других цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и IL-8 [2, 9].
Необходимым продолжением воспаления при боррелиозной инфекции является формирование адекватного иммунного ответа с продукцией специфических антител. Одним из основных стимуляторов пролиферации В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и тучных клеток является IL-4. В свою очередь, IL-4 подавляет активность макрофагов и синтез ими цитокинов раннего воспаления: IL-1, IL-6 и TNFα [2, 3, 8, 9, 14, 15].
Немногочисленные исследования особенностей продукции цитокинов при боррелиозной инфекции показали, что у детей при легком течении эритемной формы ранний системный цитокиновый ответ характеризовался стимуляцией синтеза TNFα, IL-8, IFNγ и IL-4, при среднетяжелом — относительно низким уровнем TNFα при выраженном антителообразовании против
Borrelia burgdorferi (В. burgdorferi). При безэритемной форме ИКБ была отмечена активация только синтеза IFNγ [1]. В развитии мигрирующей эритемы определено участие IL-1 и IL-8 [4, 10].
B. burgdorferi способна стимулировать образование TNFα мононуклеарами периферической крови [10].
У взрослых пациентов цитокиновый профиль при эритемной форме ИКБ характеризовался выраженным повышением уровня IL-4, IL-10, IL-12p40 и IL-13 на фоне нормальных показателей IL-12p70, INFγ и стойким дефицитом IL-2 на протяжении всего заболевания; при безэритемной форме — гиперцитокинемией как провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1α, IL-8, IL-12p70 уже в ранние сроки болезни, и INFγ в более поздние, так и IL-4, IL-10, IL-13 [8]. Очевидно, что видимые различия являются следствием особенностей регуляции инфекционного воспалительного процесса, зависящих от иммунореактивности обследованных групп пациентов и обусловливающих клинические формы заболевания. Можно предположить, что особенности продукции цитокинов могут быть связаны с формами ИКБ и иметь прогностическое и клиническое значение.
Целью настоящего исследования являлось изучение синтеза TNFα, IL-1β, IL-4, IL-8 при эритемной и безэритемной формах острого ИКБ, и выявление корреляционных взаимосвязей исследуемых цитокинов.
Журнал 'Цитокины и воспаление' | Особенности продукции цитокинов как патогенетическая основа развития клинических форм острых иксодовых клещевых боррелиозов