Агонисты рецептора витамина D ингибируют выработку провоспалительных цитокинов из респираторного эпителия при муковисцидозе
https://www.cysticfibrosisjournal.com/article/S1569-1993(11)00122-6/fulltext
Агонисты VDR ингибируют высвобождение провоспалительных цитокинов из липополисахарид-стимулированных клеток CFTE29o-
Увидев влияние 1,25 (OH) 2D3 на продукцию медиаторов воспаления в дыхательном эпителии CF, мы затем оценили потенциальные терапевтические применения. Ограничивающим фактором в терапевтическом применении 1,25 (ОН) 2D3 является потенциал для гиперкальциемии. Были разработаны аналоги активированного витамина D (агонисты VDR) с более низким потенциалом вызывать гиперкальциемию при сохранении или усилении противовоспалительных эффектов, и они тестируются при различных воспалительных и опухолевых состояниях [28]. Таблица 1 показывает идентичность и молекулярную массу агонистов рецептора витамина D, используемых здесь. На фиг.4А показано, что эти агонисты продуцировали сходный уровень ингибирования высвобождения IL-8 после заражения LPS по сравнению с 1,25 (OH) 2D3. В случае IL-6, фиг. 4B показывает, что агонисты A3, A4 и A5 являются более сильными ингибиторами индуцированной LPS секреции IL-6, чем 1,25 (OH) 2D3. За исключением агониста A5, который несколько более кальциемичен, чем 1,25 (OH) 2D3, все остальные протестированные агонисты в равной степени или менее калькемичны, чем 1,25 (OH) 2D3 (данные не показаны) (таблица 1). В частности, агонист А1 в 3 раза и агонист А2 в 10 раз менее кальциемичны, чем 1,25 (ОН) 2D3, что указывает на более широкое терапевтическое окно этих агонистов по сравнению с 1,25 (ОН) 2D3.
...
В свете потенциальной гиперкальциемии при значительном системном воздействии 1,25 (ОН) 2D3 несколько исследователей разработали агонисты VDR с пониженным потенциалом вызывать гиперкальциемию. Существует широкий спектр этих агонистов. Агонисты VDR (не специфические агенты, использованные в этом исследовании) с успехом использовались при вторичном гиперпаратиреозе [43], и в настоящее время тестируются при ряде раковых заболеваний [44]. В нашей системе in vitro ряд низкокальциемных агонистов VDR показал аналогичное или более сильное подавление продукции провоспалительных цитокинов после заражения P. aeruginosa LPS по сравнению с 1,25 (OH) 2D3. Средство, способное ослаблять чрезмерную реакцию цитокинов и хемокинов респираторного эпителия CF на инфекционные раздражители, обладает большим терапевтическим потенциалом для пациентов с CF.
Эта работа продемонстрировала способность 1,25 (OH) 2D3 и ряда агонистов VDR смягчать воспалительный ответ на инфекцию в клетках респираторного эпителия CF. Учитывая отмеченный нами противовоспалительный эффект на респираторный эпителий и неопределенность концентрации местных дыхательных путей после системного введения, прямое осаждение в дыхательных путях низкокальциемных агонистов VDR при вдыхании может иметь терапевтический потенциал.
Идентификация новых несекостероидных агонистов рецептора витамина D с мощными кардиозащитными эффектами и без гиперкальциемии
Identification of Novel Non-secosteroidal Vitamin D Receptor Agonists with Potent Cardioprotective Effects and devoid of Hypercalcemia
Используя платформу виртуального скрининга для поиска новых химических зондов, которые активируют передачу сигналов витамина D, мы сообщаем об обнаружении новых нестероидных низкомолекулярных соединений, которые активируют рецептор витамина D (VDR), но лишены гиперкальциемии. Соединение свинца (известное как VDR 4-1) продемонстрировало сильную транскрипционную активность в анализе репортерного гена VDR и значительно улучшило гипертрофию сердца в исследованиях на клеточных культурах и на моделях на животных. VDR 4-1 также эффективно подавлял вторичный гиперпаратиреоз у мышей, нокаутированных по 1α-гидроксилазе. В отличие от 1α, 25-дигидроксивитамина D3 (1,25-D3 или кальцитриол), природного агониста VDR, терапия VDR 4-1 даже в высоких дозах не вызывала гиперкальциемию. Эти результаты сопровождались отсутствием позитивной регуляции генов транспорта кальция в почках и кишечнике, обеспечивая механизм отсутствия гиперкальциемии. Кроме того, терапия VDR 4-1 значительно подавляла сердечную гипертрофию и прогрессирование сердечной недостаточности как у мышей с дефицитом витамина D, так и у нормальных мышей без индукции значительной гиперкальциемии. В заключение, мы идентифицировали уникальное соединение-агонист VDR с благоприятными эффектами на мышиной модели гиперпаратиреоза и сердечной недостаточности без индукции значительной гиперкальциемии.
...
Несмотря на значительный потенциал терапии витамином D при гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, его клиническое применение было ограничено тем фактом, что витамин D также повышает сывороточный Ca 2+. Несколько групп ранее синтезировали структурные аналоги, которые сохраняют профиль селективности 1,25-D3, но лишены кальцификации 21, 22. Хотя число аналогов 1,25-D3 было синтезировано, немногие представляют клинический интерес в это время. В этом исследовании мы сообщаем об обнаружении и биологической оценке нового нестероидного соединения, которое активирует VDR, но не вызывает гиперкальциемию на животных моделях гипертрофии сердца.
In silico экраны новых агонистов VDR:
Figure 1 | Scientific Reports
Совместное введение агонистов VDR и RXR синергетически облегчает атеросклероз путем ингибирования окислительного стресса: исследование in vivo и in vitro
https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(16)30245-3/abstract
Агонисты VDR и RXR задерживали прогрессирование атеросклероза независимо от уровня липидов и глюкозы в сыворотке и значительно снижали экспрессию белка субъединицы gp91phox оксидазы никотинамидаденин-динуклеотида (NADPH) и субъединицы p65 ядерного фактора-каппа B (NF-κB), а также плазмы. биомаркеры окислительного стресса и воспаления. Комбинированная терапия облегчала атеросклероз и подавляла показатели окислительного стресса и воспаления в большей степени, чем любая монотерапия. В исследовании in vitro встречающиеся в природе лиганд VDR 1α, 25-дигидроксивитамин D3 (1,25 [OH] 2D3) и лиганд RXR 9-цис-ретиноевая кислота (9-цис-RA), оба значительно ингибировали индуцированный высоким уровнем глюкозы эндотелиальный клеточный апоптоз. Совместное введение лигандов VDR и RXR обеспечивало синергетическую защиту от эндотелиального апоптоза путем антагонизма пути протеинкиназы C / NADPH-оксидазы / активных форм кислорода. Ингибирующее действие 9-цис-РА на окислительный стресс ослабевало, когда VDR подавлялось миРНК VDR; однако подавление RXR миРНК RXR не оказывало влияния на эффекты 1,25 (OH) 2D3.
Защитное действие витамина D и лозартана при полном адъювантном артрите Фрейнда у крыс.
Protective effects of vitamin D and losartan in complete Freund's adjuvant-induced arthritis in rats. - PubMed - NCBI
Настоящее исследование было разработано для изучения защитных эффектов витамина D и лозартана при лечении ревматоидного артрита (РА). Животные были распределены на пять групп: Группа I получала только транспортные средства (контроль транспортных средств). Группе II вводили полный адъювант Фрейнда (CFA) и не получали никаких лекарств. Остальные три группы (III, IV, V) получали CFA с последующим лечением лефлуномидом, витамином Д, лозартаном, соответственно, в течение двух недель. Неуклонное увеличение фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6), ревматоидного фактора (RF), скорости оседания эритроцитов (ESR), уровня малонового диальдегида (MDA), лейкоцитов (WBC), общего холестерина (TC) ) и триглицериды (ТГ) были выявлены у крыс с артритом. Это было связано с заметным снижением уровня глутатиона (GSH), эритроцитов (RBCs), гемоглобина (Hb),
витамин D или лозартан значительно снижали TNF, IL-6, RF, СОЭ, MDA, TC, TGs, WBC и значительно увеличивали эритроциты, Hb, Hct, Plts и HDL. Можно сделать вывод, что витамин D и лозартан способны подавлять изменения, связанные с адъювантным артритом (AIA). Этот сохраняющий эффект может быть частично приписан антиаритритным, гиполипидемическим и антианемическим свойствам.
Сывороточный ретинол, но не статус 25 (OH) D, связан с уровнем гепсидина в сыворотке у пожилых мексиканских взрослых.
Serum Retinol but Not 25(OH)D Status Is Associated With Serum Hepcidin Levels in Older Mexican Adults. - PubMed - NCBI
1) Справочная информация: Повышенные уровни гепсидина были связаны с анемией воспаления (AI). Дефицит ретинола, как было показано, усиливает экспрессию гепсидина у животных, в то время как противоречивые данные связывают статус ВД с концентрацией гепсидина у людей. Цель исследования - выяснить, связаны ли ВА и статус ВД с концентрацией гепсидина у пожилых мексиканских взрослых (ОА). 2) Методы. Летом 2015 года было проведено перекрестное исследование с использованием образцов сыворотки от 783 ОА натощак в возрасте 60 лет и старше, проживающих в Кампече и Юкатане. Дефицит VA (VAD) определяли как концентрацию ретинола в сыворотке <20 мкг / дл, а дефицит VD (VDD) как 25 (OH) D <50 нмоль / л. Лог-гепсидин был исходной переменной, выраженной в виде непрерывного и тертильного распределения. Использовались модели линейной и порядковой регрессии. 3) Результаты: VAD присутствовал в 3. 4% и ВДД в 9,5% ОА. Лог-ретинол был обратно связан с лог-гепсидином (коэффициент: -0,15, 95% ДИ: -0,2, -0,09). Состояние VAD показало более высокую вероятность, чем не-VAD для более высоких гепсидиновых тертилей (OR = 2,15, 95% ДИ: 1,24, 3,74). Состояния ВДД не были связаны ни с гепсидином ни в линейной (коэффициент: 0,16, 95% ДИ: -0,02, 0,34), ни в порядковой модели (ИЛИ = 0,74, 95% ДИ: 0,42, 1,28). 4) Выводы: состояние VAD, но не VDD, было обратно связано с концентрацией гепсидина в ОА.
Витамин D ингибирует функцию провоспалительных Т-клеток у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31051495
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Инкубация периферических и кишечных Т-клеток с 1,25 (OH) 2-vitD приводила к сильно сниженной частоте провоспалительных CD4 + и CD8 + Т-клеток, продуцирующих IFNγ, IL-17, IL-22, IL-9 и TNF. Неизменный анализ 200 пациентов с ВЗК выявил ассоциации дефицита витД с несовместимым потреблением витД, временем года и анемией при болезни Крона (БК), а также с активностью заболевания при язвенном колите (ЯК). Иммунофенотипирование ex vivo показало, что подмножества CD4 + и CD8 + T-клеток не были существенно изменены у пациентов с дефицитом vitD по сравнению с пациентами с недостаточным количеством клеток, в то время как регуляторные частоты T-клеток были снижены у пациентов с UC и у некурящих CD с дефицитом vitD. Тем не менее, нормализация концентрации vitD в сыворотке у ранее дефицитных пациентов с CD привела к значительному снижению частоты CD4 + Т-клеток, продуцирующих IFNγ, IL-17 и IL-22.
Повышенная экспрессия рецептора витамина D в макрофагах после стимуляции М. tuberculosis среди лиц, которые выздоровели от внелегочного туберкулеза.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31039752
Мы оценили экспрессию макрофагов VDR, TLR2, кателицидина и TNF-α, а также продукцию IL-1β у ВИЧ-серонегативных лиц с предыдущим EPTB, предыдущим легочным Туберкулез, латентная инфекция M. tuberculosis и неинфицированные контакты с туберкулезом. Лица с предшествующим туберкулезом плевры были исключены из-за усиления иммунного ответа в месте заболевания.
...
МЕТОДЫ:
Макрофаги стимулировали липопротеином M. tuberculosis агониста TLR-2 (LpqH), живым и гамма-облученным M. tuberculosis.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
M. tuberculosis - инфицированные макрофаги от лиц с предыдущим EPTB имели повышенную экспрессию VDR (29.17 - относительная величина увеличения средней экспрессии по сравнению с неинфицированными контактами после поправки на статус иностранного происхождения; P = 0,02). У макрофагов от людей с предыдущим EPTB наблюдалось увеличение средней продукции IL-1β на 38,88 мкг / мл после стимуляции LpqH по сравнению с неинфицированными контактами (P = 0,01); эффект был аналогичным (44,99 мкг / мл), но не был статистически значимым после контроля статуса иностранного происхождения. Медианные уровни 25-гидроксивитамина D были низкими, но достоверно не различались между группами.
ВЫВОДЫ:
У лиц с перенесенным внелегочным туберкулезом наблюдалась повышенная экспрессия VDR в макрофагах после стимуляции живым M. tuberculosis. Если экспрессия VDR после лечения отражает экспрессию до заболевания, она может идентифицировать лиц, подверженных риску внелегочного туберкулеза.
Состояние витамина D у собак с бабезиозом.
Vitamin D status in dogs with babesiosis. - PubMed - NCBI
Собачий бабезиоз является вирулентной инфекцией собак в Южной Африке, вызываемой главным образом Babesia rossi. Гиповитаминоз D был зарегистрирован при широком спектре инфекционных заболеваний у людей и собак, а низкий статус витамина D был связан с плохими клиническими исходами. Тем не менее, связь между статусом витамина D и собачьим бабезиозом не была исследована. Целью данного исследования было изучить взаимосвязь между наличием и тяжестью инфекции B. rossi и статусом витамина D у инфицированных собак. Владельцы с собаками с подтвержденным диагнозом инфекции B. rossi и здоровых контрольных собак были приглашены для участия в исследовании. Состояние витамина D оценивали путем измерения концентрации в сыворотке основного циркулирующего метаболита витамина D, 25-гидроксивитамина D (25 [OH] D). Собаки с бабезиозом (n = 34) имели значительно более низкие средние концентрации 25 (OH) D в сыворотке, чем здоровые собаки (n = 24) (37,76 ± 21,25 против 74,2 ± 20,28 нмоль / л). Влияние бабезиоза на концентрации в сыворотке 25 (ОН) D было все еще значительным после корректировки на любое влияние возраста, массы тела и пола. Была выявлена отрицательная связь между концентрацией 25 (OH) D в сыворотке крови и тяжестью заболевания у собак с бабезиозом. Сывороточные концентрации креатинина и аланинаминотрансферазы и время до последнего приема пищи не были связаны с концентрацией 25 (OH) D в сыворотке у собак с бабезиозом. В заключение, собаки с инфекциями Babesia rossi имели более низкие концентрации 25 (OH) D в сыворотке, чем здоровые собаки.
Дефицит витамина D3 в диете повышает резистентность к лейшмании (Leishmania) amazonensis-инфекции у мышей
Dietary Vitamin D3 Deficiency Increases Resistance to Leishmania (Leishmania) amazonensis Infection in Mice
Лейшманиозы представляют собой группу заболеваний, вызываемых паразитами лейшмании, которые имеют различные клинические проявления. Leishmania (Leishmania) amazonensis является эндемическим заболеванием в Южной Америке и вызывает кожный лейшманиоз (CL), который может развиться в диффузную форму, характеризующуюся анергическим иммунным ответом. Поскольку лейшманиозы в основном затрагивают бедные группы населения, важно понимать причастность иммунопитания, то, как иммунная система модулируется диетическими питательными веществами, и влияние, которое это оказывает на инфекцию лейшмании. Витамин D3 (VitD) представляет собой иммунонутриент, полученный из рациона или синтезируемый эндогенно, который подавляет ответы Th1 и Th17, способствуя образованию T-хелпера (Th) 2 и регуляторных T-клеток (Treg). Основываясь на этих выводах, данное исследование направлено на оценку влияния VitD на диету (L. ) экспериментальная инфекция amazonensis у мышей C57BL / 6 и BALB / c. Таким образом, мышей C57BL / 6 и BALB / c с дефицитом VitD (VDD) получали путем ограничения VitD в рационе за 45 дней до заражения. Оба штамма мышей с VDD показали более контролируемое развитие поражения по сравнению с мышами на обычной диете (Ctrl). Не было различий в сывороточных уровнях IgG1 и IgG2a против лейшмании, но наблюдалось снижение уровней IgE у мышей BALB / c VDD. Хотя количество CD4 + T-клеток не изменилось, популяция CD4 + IFN-y + T-клеток была увеличена как по абсолютному количеству, так и в процентном отношении у мышей CDBL / 6 и BALB / c по сравнению с мышами Ctrl. Также не было различий в продукции IL-4 и IL-17, однако наблюдалось снижение продукции IL-10 у мышей с VDD. Все вместе,
...
В целом, наши результаты указывают на то, что дефицит VitD в диете может снизить рост поражения и обеспечить увеличение Th1-ответа у мышей C57BL / 6 и BALB / c при инфекции L. (L.) amazonensis, хотя и не снижает нагрузку паразитаом в любой из используемых мышиных моделей. Таким образом, VitD может вносить вклад в восприимчивость хозяина к вегетативному лейшманиозу. Необходимы дальнейшие исследования влияния иммунопитания на лейшманиозы, чтобы лучше понять иммунобиологию этих заболеваний.
Новый аналог кальцитриола с оксолановой группой: исследования in vitro, in vivo и in silico.
Novel calcitriol analogue with an oxolane group: In vitro, in vivo, and in silico studies. - PubMed - NCBI
Активная форма витамина D3, кальцитриол, является сильным антипролиферативным соединением. Однако при использовании эффективных противоопухолевых доз кальцитриола наблюдаются гиперкальциемические эффекты, что блокирует его терапевтическое применение. Чтобы преодолеть эту проблему, были разработаны структурные аналоги с целью сохранения или даже усиления противоопухолевого эффекта при уменьшении его кальцемической активности. Цель этого доклада - получить представление о взаимосвязях структура-активность нового синтезированного оксолансодержащего аналога АМ-27, недавно синтезированного. Мы здесь демонстрируем, что это соединение обладает антипролиферативным и антимиграционным эффектом в клеточных линиях плоскоклеточного рака, глиобластомы и рака молочной железы. Анализ механизмов, лежащих в основе влияния AM-27 на жизнеспособность клеток, выявил индукцию апоптоза аналогом. Важно отметить, что соединение с незлокачественными клеточными линиями было мало или не затронуто. Кроме того, аналог не вызывал гиперкальциемию у мышей. Кроме того, исследования in silico, включающие методы стыковки и молекулярной динамики, показали, что AM-27 способен связываться с человеческим рецептором витамина D с более высокой аффинностью, чем природный лиганд кальцитриол, особенность, которая в основном происходит из паттерна электростатического взаимодействия. В целом, проапоптотический эффект, наблюдаемый в раковых клетках, отсутствие кальциемической активности у мышей и дифференциальные эффекты в нормальных клетках указывают на потенциал AM-27 в качестве терапевтического соединения для лечения рака.