Темная сторона антиоксидантов

Mitya

Уважаемый форумчанин
Сообщения
2.951
Лайки
1.126
Баллы
128
Добавление антиоксидантов усиливает бактериальный перитонит у мышей, подавляя фагоцитоз

Известно, что антиоксиданты обладают многочисленными преимуществами для здоровья, включая антивозрастные, антиапоптотические и иммуностимулирующие эффекты. Тем не менее, мы представляем данные, показывающие контрпродуктивные эффекты терапевтически релевантных антиоксидантов на клиренс бактерий иммунной системой в модели перитонита у мышей.

Антиоксиданты аскорбиновая кислота (Asc), глутатион (GSH) и N-ацетилцистеин (NAC) увеличивали заболеваемость и смертность у мышей, несущих E. coli, вызванный острым бактериальным перитонитом.

Лечение мышей с перитонитом антиоксидантами значительно увеличивало их бактериальную нагрузку в диапазоне от 0,3 до 2 логарифмических порядков. Введение антиоксиданта перитонитным мышам привело к уменьшению количества макрофагов, В-клеток и дендритных клеток в первичном очаге инфекции и увеличению инфильтрации нейтрофилов.

Уровни фактора некроза опухоли-α в сыворотке также были снижены у мышей с перитонитом, обработанных антиоксидантами.

Эксперименты in vitro показали, что антиоксиданты снижают фагоцитарную эффективность перитонеальных макрофагов на ≈60-75%, а также снижают вызванный E. coli окислительный взрыв в клетках макрофагов.

Взятые вместе, наши данные показывают, что антиоксиданты увеличивают тяжесть перитонита за счет снижения фагоцитарной эффективности, окислительного взрыва, продукции TNF-альфа и увеличения инфильтрации нейтрофилов.

Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что прием антиоксидантных добавок во время бактериальной инфекции не рекомендуется, так как это может быть вредным для хозяина. Кроме того, в настоящем исследовании подчеркивается важность времени и контекста введения антиоксидантов в отличие от неизбирательного использования для получения максимально возможных терапевтических преимуществ этих окислительно-восстановительных соединений.

1602596117160.png


Выживаемость, масса тела и бактериальная нагрузка на брюшину после введения антиоксиданта у мышей с перитонитом. (а) Выживаемость мышей, получавших различное лечение в течение 30 дней. Мышам вводили ~ 3108 клеток E. coli и 500 мг (кг массы тела) -1 одного из антиоксидантов (GSH[глутатион] / Asc[аскорбиновая кислота] / NAC[ацетилцистеин]) внутрибрюшинно (56 мышей на группу). (б) Изменения массы тела мышей в течение 30 дней после инъекции E. coli и одного из антиоксидантов (n56 мышей на группу). Каждая точка данных представляет собой среднее значение ± SEM. (c) Изменения бактериальной нагрузки в брюшине у мышей, подвергнутых различным комбинациям лечения E. coli и антиоксидантами (n54 мыши на группу). * P 0,05 по сравнению с контролем; # P, 0,05 по сравнению с группой, получавшей E. coli.

Влияние антиоксидантов на внутриклеточные уровни ROS в перитонеальных макрофагах in vitro

При воздействии бактерий фагоциты производят высокие уровни ROS в результате процесса, называемого окислительным взрывом. Вызванные бактериями изменения во внутриклеточных уровнях ROS перитонеальных макрофагов мыши измеряли в присутствии или в отсутствие экзогенно добавленных антиоксидантов.
...
Снижение продукции ROS, индуцированной E. coli, было более заметным в макрофагах, совместно инкубированных с антиоксидантами, по сравнению с макрофагами, предварительно инкубированными с антиоксидантами.
...
Настоящее исследование предполагает, что введение антиоксидантов животным с бактериальной инфекцией может быть вредным для физиологии хозяина. Это утверждение подтверждается нашими данными о том, что введение антиоксидантов вызвало повышенную бактериальную нагрузку у мышей с перитонитом, что в конечном итоге привело к их снижению выживаемости
...
Таким образом, антиоксидантно-опосредованное снижение фагоцитоза и окислительного взрыва разоружило иммунный ответ хозяина и, таким образом, способствовало развитию повышенной бактериальной нагрузки, приводящая к более высокой смертности хозяев. Наше предложение также подтверждается недавним независимым отчетом, показывающим опосредованный куркумином скомпрометированный иммунологический ответ против вторжения патогенов в модели мышиного брюшного тифа (Marathe et al., 2013).
...
Аналогично, Ранее сообщалось об усилении прогрессирования инфекции Chlamydia trachomatis в присутствии GSH и NAC (Lazarev et al., 2010). Более того, присутствие дополнительных антиоксидантов в месте инфекции может также препятствовать опосредованному антителами уничтожению бактерий через путь озонолиза, тем самым подавляя образование внеклеточных ловушек нейтрофилов, которые способствуют выведению бактериальной инфекции из организма хозяина (Brinkmann et al. др., 2004). Однако эти предположения еще предстоит подтвердить экспериментально.
...
В целом результаты настоящего исследования впервые показывают, что введение антиоксидантов животным с острым бактериальным перитонитом приводит к общему ухудшению условий. Это результат опосредованной антиоксидантами модуляции трех важных иммунологических параметров, участвующих в антибактериальной защите:

(i) фагоцитарная эффективность и окислительный взрыв;
(ii) инфильтрация нейтрофилов и экспрессия Gr1;
(iii) экспрессия CD11b, который является компонентом рецептора комплемента CR3.

Это начальный, но важный шаг к пониманию роли антиоксидантных добавок in vivo при избавлении от бактериальной инфекции. Важно отметить, что ранее мы установили, что антиоксиданты устраняют вызванное антибиотиками уничтожение бактерий.(Goswami et al., 2006, 2007), и наше текущее исследование показывает, что они также могут способствовать бактериальной инфекции, уменьшая способность иммунных клеток . Таким образом, знания, полученные в результате наших предыдущих и настоящих исследований, подтверждают гипотезу о том, что антиоксиданты могут препятствовать общему избавлению от бактериальных инфекций in vivo .

1602596261290.png
 

Вложения

  • 1602596213671.png
    1602596213671.png
    3,2 MB · Просмотры: 5
Последнее редактирование:

Mitya

Уважаемый форумчанин
Сообщения
2.951
Лайки
1.126
Баллы
128
Зачем все эти экстра антиоксиданты, когда есть миноциклин/доксициклин? :thumbsup:


Миноциклин оказывает нейропротекторное действие на животных моделях ряда острых повреждений ЦНС и нейродегенеративных заболеваний. Хотя противовоспалительные и антиапоптотические эффекты миноциклина были охарактеризованы, молекулярная основа нейропротективных эффектов миноциклина остается неясной. Мы сообщаем здесь, что миноциклин и ряд антиоксидантных соединений защищают смешанные культуры нейронов в тесте на окислительный стресс. Чтобы оценить роль прямых антиоксидантных свойств миноциклина в нейрозащите, мы определили эффективность миноциклина, других тетрациклиновых антибиотиков и эталонных антиоксидантных соединений с использованием панели анализов улавливания радикалов in vitro. Данные исследований in vitro перекисного окисления липидов гомогената головного мозга крысы и улавливания радикалов 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил (DPPH) показывают, что миноциклин, в отличие от тетрациклина, является эффективным антиоксидантом с эффективностью улавливания радикалов, аналогичной витамину Е. Наши результаты показывают что прямая антиоксидантная активность миноциклина может способствовать его нейропротекторным эффектам в некоторых клеточных анализах и на животных моделях повреждения нейронов.

Доксициклин (DOX), производное тетрациклина, представляет собой антибиотик широкого спектра действия, который помимо своих антибактериальных свойств проявляет ряд терапевтических свойств. Например, DOX использовался при лечении ряда заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением. Одним из возможных механизмов, с помощью которого DOX ингибирует прогрессирование этих заболеваний, является снижение окислительного стресса, тем самым подавляя последующее перекисное окисление липидов и воспалительные реакции. Здесь мы проверили гипотезу о том, что DOX непосредственно поглощает активные формы кислорода (ROS) и ингибирует образование аддуктов белка малонового диальдегида и ацетальдегида (MAA), опосредованного окислительно-восстановительным процессом. Используя бесклеточную систему, мы продемонстрировали, что DOX поглощает активные формы кислорода (ROS), образующиеся во время образования аддуктов MAA, и ингибирует образование аддуктов MAA-белка. Чтобы определить, улавливает ли DOX определенные ROS, мы исследовали способность DOX непосредственно улавливать супероксид и перекись водорода. Используя спектроскопию электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), мы обнаружили, что DOX непосредственно поглощает супероксид, но не перекись водорода. Кроме того, мы обнаружили, что DOX ингибирует MAA-индуцированную активацию Nrf2, редокс-чувствительного фактора транскрипции. В совокупности эти результаты демонстрируют недостаточно изученное прямое антиоксидантное свойство DOX, которое может помочь объяснить его терапевтический потенциал в лечении состояний, характеризующихся хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом.
 
Сверху Снизу