Рифампицин: акцент на фагоциты

[Mitya]

The Antimicrobial Activity of Rifampin: Emphasis on the Relation to Phagocytes on JSTOR

Rifampin appears to be a uniquely effective antibiotic for the treatment of certain infections. Only rifampin, of nine antimicrobial agents studied, killed stap...

www.jstor.org

Рифампицин оказался уникально эффективным антибиотиком для лечения некоторых инфекций. Только рифампицин из девяти изученных противомикробных агентов убивал стафилококки внутри полиморфноядерных нейтрофилов или Escherichia coli внутри макрофагов. Рифампицин, в отличие от пенициллина, проникает в живые нейтрофилы. Рифампицин был более эффективным, чем другие антистафилококковые антибиотики, для лечения стафилококковых инфекций, вызванных подкожной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекцией микроорганизмов мышам. Устойчивые к рифампину варианты встречаются в небольшом количестве среди клинических изолятов (частота, 10+), и некоторые из этих вариантов обладают пониженной вирулентностью для мышей. Лечение инфицированных мышей рифампицином в сочетании с другим противомикробным препаратом предотвращало появление устойчивых вариантов. Таким образом, исследования клинической эффективности рифампицина при стафилококковых инфекциях имеют твердую поддержку in vitro и in vivo.

Есть несколько возможных объяснений способности рифампицина убивать внутриклеточные бактерии. Во-первых, возможность того, что рифампицин просто стимулировал нейтрофил к уничтожению организмов, была проверена с использованием в анализе штамма с высокой устойчивостью к рифампину. Не было увеличенного количества смертей, что свидетельствовало о том, что антибиотик, а не фагоцит, убивал организм.

Другая возможность заключалась в уникальной способности рифампина убивать организмы, спящие внутри фагоцитов.

Рифампицин и макрофаги

Нас интересовало, может ли рифампицин убивать внутриклеточные бактерии в макрофагах и может ли он также убивать другой организм. В некоторых экспериментах использовались макрофаги мышей. В других экспериментах человеческие макрофагоподобные клетки получали из периферической крови человека путем культивирования моноцитов in vitro. Вводили жизнеспособную, опсонизированную Escherichia coli, и после фагоцитоза 100 мкг ампициллина, гентамицина или рифампицина добавляли в пробирку, содержащую макрофаги, которые поглощали бактерии. Только рифампицин стерилизовал макрофаги, но все три антибиотика стерилизовали внеклеточную среду (таблица 3). Таким образом, мы обнаружили, что рифампицин способен проникать в макрофаги и убивать кишечную палочку, пережившую прием пищи [5].

Из-за замечательной способности рифампицина стерилизовать фагоциты, содержащие бактерии, мы исследовали эффективность рифампицина на нескольких различных экспериментальных моделях инфекции. Сначала мы вводили мышам внутрибрюшинно S. aureus (таблица 4). Выживаемость без лечения составила всего 6,9070, тогда как выживаемость при лечении метициллином составила 30070, а рифампицином - 72,9%. Это открытие указывает на особую эффективность рифампина в этой модели. Затем мы изучили выживаемость и развитие абсцессов после подкожной инокуляции мышей S. aureus (таблица 5). Здесь мы снова обнаружили, что рифампицин заметно снижает смертность и, кроме того, значительно уменьшает диаметр абсцессов у тех животных, которые выжили [3].

...
Чувствительный к рифампину S. aureus продемонстрировал преимущество в росте и выживаемости по сравнению с устойчивыми к рифампину мутантами как в чистых культурах, так и в смесях с устойчивыми к рифампину антецедентами. Некоторые из устойчивых вариантов показали снижение вирулентности для мышей. Два из пяти испытанных вариантов, устойчивых к рифампину, оказались значительно менее летальными для мышей, чем родительские штаммы, чувствительные к рифампину, при тестировании с помощью внутрибрюшинного заражения. Три из пяти протестированных вариантов, устойчивых к рифампину, оказались менее летальными для мышей, чем родительские штаммы, чувствительные к рифампину, при тестировании путем в / в введения [9].

Терапия одним рифампицином и в комбинации

Поскольку резистентность часто развивается, когда рифампицин используется как единственный антибиотик, мы исследовали эффективность рифампицина, триметоприма и пенициллина отдельно или в комбинации у мышей с острыми и подострыми стафилококковыми инфекциями. Что касается острых инфекций, мышей инфицировали внутрибрюшинно штаммом S. aureus, чувствительным ко всем трем антимикробным агентам. Средняя летальность составила 92,90 / 0 через 24 часа без лечения. Выживаемость после терапии пенициллином составила всего 9,1% по сравнению с 68% после терапии рифампицином. В этих краткосрочных экспериментах нам не удалось выделить устойчивый к рифампину S. aureus из внутрибрюшинной жидкости или сердечной крови. Когда были созданы инфекции, вызванные штаммами стафилококков, устойчивых к рифампицину, терапия рифампицином была неэффективной. В длительных экспериментах использовался внутривенный путь заражения S. aureus. Средняя смертность составила 93,3% через 30 дней без терапии, в то время как 40% животных выжили после терапии метициллином и 77% выжили после терапии рифампицином. Однако 40% животных, которые умерли после терапии рифампицином, умерли от резистентных к рифампину организмов. Ни одно животное в группе, получавшей комбинацию рифампицин плюс триметоприм или рифампицин плюс метициллин не умерло от устойчивых к рифампину организмов. Таким образом, рифампицин в сочетании с пенициллином или триметопримом оказался эффективным.

 

[Mitya]

Различия между поглощением антибиотиков фагоцитами и последующей внутриклеточной бактерицидной активностью

Contrasts Between Phagocyte Antibiotic Uptake and Subsequent Intracellular Bactericidal Activity

www.ncbi.nlm.nih.gov

Идеальный антибиотик для лечения инфекций, вызванных факультативными внутриклеточными организмами, должен легко проникать в фагоциты и убивать внутриклеточные бактерии. Мы изучили последствия поглощения антибиотиков человеческими полиморфноядерными лимфоцитами (PMN) на внутрифагоцитарную бактерицидную активность, используя антибиотики, которые заметно различаются по своей способности проникать в PMN. За исключением эритромицина, поглощение которого было несколько снижено, поступление тестируемых антибиотиков в PMN увеличивалось или не изменялось после приема S. aureus. Клиндамицин и эритромицин, которые достигали высоких клеточных уровней в PMN, не смогли вызвать значительного снижения жизнеспособных внутрифагоцитарных S. aureus в течение 3 часов воздействия антибиотиков. Напротив, рифампицин, который был в несколько раз сконцентрирован в фагоцитах, был способен убивать внутриклеточные стафилококки. Гентамицин и пенициллин G плохо проникали в PMN. Однако, в то время как гентамицин продемонстрировал эффективное внутрифагоцитарное уничтожение бактерий, пенициллин не оказывал внутриклеточного эффекта в течение 3-часового инкубационного периода. Эти наблюдения подтверждают, что способность проникать в фагоциты является лишь одним из факторов, определяющих внутриклеточную антибактериальную активность антибиотика. В описанных ниже фагоцитарно-бактерицидных исследованиях PMN инкубировали с антибиотиками в концентрации -2,5 x 10-5 М, что является клинически приемлемым уровнем в сыворотке для многих антибиотиков.

Конкретные концентрации лекарственного средства составляли (микрограммы на миллилитр = мг / л):

клиндамицин: 10
эритромицин: 20
рифампицин: 20
пенициллин G: 10
гентамицин: 5

В исследованиях чувствительности к антибиотикам количество контрольных организмов и организмов, подвергшихся воздействию лекарственного средства, определяли количественно через 1, 3 и 24 часа инкубации. По этим данным кривой уничтожения были рассчитаны MIC (самая низкая концентрация, не вызывающая роста бактерий) и MBC (самая низкая концентрация, вызывающая уменьшение жизнеспособных бактерий на 0,99%) каждого антибиотика для тестируемого штамма S. aureus.

MIC и MBC , соответственно, были:

клиндамицин, 0,1 и от 50 до 100 мкг / мл
эритромицин 0,5 и > 300 мкг / мл
рифампицин 0,1 и -1 пг / мл
пенициллин G _1,0 и от 2 до 3, мкг / мл
гентамицин -0,5 и 1 мкг / мл

 

[Mitya]

Оптимальное лечение внутриклеточной инфекции
Optimum Treatment of Intracellular Infection

Внутриклеточное расположение некоторых микроорганизмов было рано признано критическим моментом для объяснения неспособности терапии антибиотиками уничтожить такие патогены у инфицированных хозяев. Чаще всего паразиты вторгаются в «профессиональные» фагоцитарные клетки, включая нейтрофилы, моноциты и макрофаги, сопротивляясь внутриклеточному бактерицидному фаголизосомному пути. Альтернативно, они могут вторгаться в «непрофессиональные» фагоцитарные клетки (клетки с меньшей фагоцитарной и бактерицидной способностью), такие как эндотелиальные клетки, или даже клетки без лизосом, такие как эритроциты. Внутриклеточная активность антибиотика зависит от нескольких факторов, включая его способность достигать мембраны эукариотической клетки, его субклеточную локализацию по сравнению с таковой паразита, возможность того, что внутриклеточная среда может частично инактивировать его активность, и восприимчивость внутриклеточной формы паразита. Были разработаны модели in vitro и животных для исследования активности антибиотиков против внутриклеточных патогенов. Однако следует подчеркнуть, что только данные, полученные от пациентов, дают надежную информацию для определения оптимальной схемы приема антибиотиков.

 

[Mitya]

Внутриклеточная активность антибиотиков против Staphylococcus aureus на модели перитонита у мышей

https://aac.asm.org/content/53/5/1874.short

Лечение антибиотиками инфекций Staphylococcus aureus часто бывает проблематичным из-за медленного ответа на терапию и высокой частоты рецидивов инфекции. Внутриклеточная персистенция стафилококков была признана и может служить хорошим объяснением этих трудностей лечения. Поэтому важно знать взаимосвязь между внутриклеточной активностью антибиотиков и общим исходом инфекции. Было разработано несколько внутриклеточных моделей in vitro, но опубликовано несколько экспериментальных моделей на животных. Модель перитонита / сепсиса мышей использовали в качестве базовой модели in vivo для изучения количественного анализа вне- и внутриклеточной дифференцировки ex vivo. Внутриклеточное присутствие S. aureus было задокументировано с помощью электронной микроскопии. Пять антибиотиков: диклоксациллин, цефуроксим, гентамицин, азитромицин и рифампицин (рифампин) были протестированы на новой модели in vivo; и модель смогла различить их внеклеточные и внутриклеточные эффекты. Мы могли бы также показать, что важными факторами во время тестирования внутриклеточной активности in vivo являются размер, количество и частота доз; время выдержки; и время между началом инфекции и лечением. Обнаружена слабая корреляция между внутриклеточным накоплением антибиотиков и реальным внутриклеточным эффектом. Это подчеркивает важность проведения экспериментальных исследований, таких как исследования с описанной здесь новой моделью in vivo, для измерения фактической внутриклеточной активности, а не прогнозов на основе клеточной фармакокинетики и MIC.

 

[Mitya]

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мышей. Разрушение, выживание, восстановление.

https://www.jimmunol.org/content/150/3/909

Макрофаг является известным резервуаром для ряда инфекционных агентов и, следовательно, является вероятным местом для сохранения Borrelia burgdorferi, спирохеты Лайма. Мы сообщаем, что неопсонизированные B. burgdorferi быстро проникают в макрофаги, что приводит в основном к их деградации, но иногда и к явной внутриклеточной персистенции. Мы изучали поглощение спирохет макрофагами путем одновременной маркировки инфицированных клеток антителами к B. burgdorferi и последовательными компонентами эндоцитарного пути, а также исследовали оптические срезы (толщиной 0,5-1,0 микрон) этих клеток с помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии в несколько раз. точки после заражения. Мы обнаружили, что всего 5 минут инкубации при 37 ° C потребовалось для того, чтобы почти 100% B. burgdorferi попало в лизосомный гликопротеин-положительный компартмент, тогда как 60 минут потребовалось для того, чтобы 90% спирохет появилось в L-положительном катепсине. купе при тех же условиях. Мы также пометили инфицированные живые клетки акридиновым оранжевым, чтобы отличить живые от убитых внутриклеточных организмов. Хотя подавляющее большинство спирохет в данной клетке были мертвы, мы видели случайных живых спирохет в течение 24 часов (самый длинный исследованный интервал) после того, как все внеклеточные организмы были лизированы в дистиллированной воде. Более того, мы смогли повторно культивировать спирохеты из макрофагов после заражения. Сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма у человека.

 

[Julia ~]

Ну точно нужен психолог.. Почему опять на фагоциты-то? Я Вам уже целый гемопоэз подсунула, посмотрите сколько там всего, а он опять про фагоциты..
Всё, Митя, сегодня ваш судный день. Точнее ноччччччччччь... С 11 на 12 октября 2020 года самое оно.., время..
Ну это же фиксация. Конец света уже скоро, а он всё не может оторваться от фагоцитов..

 

[Ewo4ka]

Митя пробуйте. Этот антик дал мне самую лучшее улучшение! И переносится он отлично.
И, для девочек, мое фсг на начало лечения было 35, после лечения 5.

 

[Mitya]

И переносится он отлично.

Я собрал на него отзывы - он переносится достаточно тяжело:

Спойлер: Риф: Опыты на людях

I finally sucked it up and took Rifampin. For 3 years, I swore I would never take abx again (after being essentially poisoned by Levaquin). So, I took on 150 mg pill on Sunday and have been in bad shape ever since. I am due to take the 2nd pill today, but probably won't
How can I tell a bad reaction vs. a herx? On Sunday, I felt fluish. On Monday, I felt fluish, extreme aching in bones and some stomach pain and dizzy. Yesterday, I felt same with the addition of extreme sadness (weird for me). Last night I had horrid bone pain while (attempting to) sleep. Today I have all of the same with the addition of a sore throat, but no longer have stomach pain. ***??

My second round of Rif was herx hell for two months, then good gains. First round several years ago was Zith, Rif and Doxy.


I just started my rifampin twice daily and it's rough.. I feel extremely fatigued and just sick all around. Very dizzy and anxious. I also have this weird burning sensation. It's the same feeling you get in the back of your throat after a run in the cold. (Not that I could even attempt to run because I'm so sick


Prior to this regimen, I tried taking one full Rifampin and immediately felt the herx for 4 days. So, I was told to NOT take the Rif and instead take just Zith alone...I could only tolerate every other day (did this for 2 months ) and had plenty of herxing. Started to feel very slight improvement and then dr s aid to add in the half dose every other day of Rif.

I took the first (half) dose Saturday night and within hours felt shin pain, hand and foot pain, nerve pain in the back of my neck. Last night took the Zith. Today feeling super anxious, super dizzy and EXTREME fatigue (also dealing with prolonged perimenopausal bleeding at the moment, which is not helping!)


Do others pulse Rif? I've read a lot of things that said NOT to pulse it. My LLMD has been practicing for many years and is pulsing it 2 days on 1 day off. With how hard it's hitting me my body is thankful for the day off.


I started rifampin with azithromycin last week for lyme. I had the most terrible brain fog, headaches like pressure and shocks back of my skull, burning pain on my back and chest, feeling of air hunger, weird sensations on the bottom of my right foot, lound tinnitus, sensitivity to sound, neck stiffness and pain, anger and rage, before I started the medication.

for about 4 days after starting this, I felt terrible like a herx reaction. aches, migrating pain shooting in my left arm and shoulder, just felt bad. then after 4 or 5 days it is like all of a sudden the brain fog lifted which was shocking cause I have had this feeling for so long, the headaches decreased and my neck did not feel stiff anymore, I felt calmer and did not feel so prone to anger, my level of concentration and memory improved, it felt like I could breathe easier. but the ringing in my ears, and the burning on my skin has not improved. yet.


I took one pill Rifampin y-day evening around 9 PM. I'm so tired today I can barely stand up. I feel terrible. I'm talking extreme fatigue.

Мне кажется его надо пить в комбо как минимум с макролидами, потому что в отличие от них он не эффективен против л-форм(на примере туба):

Observations of properties of the L-form of M. tuberculosis induced by the antituberculosis drugs

[Observations of properties of the L-form of M. tuberculosis induced by the antituberculosis drugs] - PubMed

M. tuberculosis could be killed by rifampin, isoniazid or ethambutol but also could be induced to become the L-form by these antituberculosis drugs, and it is one of the important factor that affecting the effect of treatment of the tuberculosis. The cell wall deficient variants of M...

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

L-form of M. tuberculosis was induced by the concentrations of routine inhibition test of rifampin, isoniazid or ethambutol. The L-form would not be susceptible to the above mentioned antituberculosis drugs but susceptible to streptomycin, erythromycin, ofloxacin, norfloxacin and others.

 

[Ewo4ka]

Митя, я написала свой собственный опыт.

 

[Mitya]

Митя, я написала свой собственный опыт.

Может быть дело почти в моментальном резисте?

Кстати риф как таковой не эффективен против бб - его даже используют, чтобы выделить эту бактерию из среды(в пробирке).

 

[Ewo4ka]

Может быть дело почти в моментальном резисте?

Кстати риф как таковой не эффективен против бб - его даже используют, чтобы выделить эту бактерию из среды(в пробирке).

Не думаю, что резиста была моментальна, я его пила месяца три.. В начале приема сильные фасцикуляции и боли сходили постепенно на нет. Сейчас я можно сказать в реммисии, надолго ли, вопрос открыт. Но месяц без антов, полет норма.

 

[Julia ~]

CYP3A4 Induction by Rifampin
..CYP3A4 is a P450 enzyme that inactivates many drugs and xenobiotics and may represent an alternative pathway for inactivation of vitamin D metabolites.

Протокол проф. Тревора Маршалла

1. CYP24A1 - Wikipedia 2. 24 фев 2019 Маршалл и Ко: "Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D несколькими эффектами, опосредованными VDR (рис. 6 ). Усиленный VDR: транскрибирует CYP24A1 и CYP3A4 (ферменты, которые уменьшают производство 1,25 (OH) 2D) [ 147 ]. репрессирует...

borrelioz.com

 

[Mitya]

CYP3A4 Induction by Rifampin
..CYP3A4 is a P450 enzyme that inactivates many drugs and xenobiotics and may represent an alternative pathway for inactivation of vitamin D metabolites.

Протокол проф. Тревора Маршалла

1. CYP24A1 - Wikipedia 2. 24 фев 2019 Маршалл и Ко: "Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D несколькими эффектами, опосредованными VDR (рис. 6 ). Усиленный VDR: транскрибирует CYP24A1 и CYP3A4 (ферменты, которые уменьшают производство 1,25 (OH) 2D) [ 147 ]. репрессирует...

borrelioz.com

временная и градиентная инактивация д-метаболитов скорее плюс на фоне эффективного антибиотика(у рифа время полувыведения пара часов), для хроников совсем не обязательно принимать по 600мг(доза от активного туба - народ просто скопировал ее не особо пораскинув мозгами), ант можно пульсить и т.д

я связываю большие надежды с рифом и собираюсь прокручивать его через свои комбо из 3х антибиотиков, т.к. временный резист(рост MIC и MBC) к любому анту развивается достаточно быстро, особенно к бактриму и клиндамицину, миноциклин и азитро страдают от этого в меньшей степени, хотя и у последних есть довольно существенное падение эффективности - выхода из ситуации всего два - или повышать дозу анта, или менять его на другой; проблема в задранных дозах, что они слишком затрагивают иммунитет(рецепторы распознавания патогенов), а когда эффективных антибиотиков не так много менять особо не на что...

 

[Mitya]

Lyme Disease Network

Lyme Disease Network (LymeNet): a non-profit org dedicated to providing physicians, patients and researchers with current info on tick-borne illnesses

flash.lymenet.org

^^^ у кого-нить было что-то подобное от рифа?

 

[Mitya]

кстати "гепатотоксичен" не сам риф, а индуцированная им токсемия:

 

[Ewo4ka]

Мои печеночные после высоких доз рифа.

 

[Mitya]

Кто-нить принимает сейчас риф и если да, то в каком комбо?

я пока выбрал под него 2 самых слабых анта, клиндамицин и миноциклин

пишите в приват если что

"In vitro, clindamycin prevents the emergence of rifampin resistance"
"minocycline prevents the development of mutants resistant to rifampicin"

 

[Ewo4ka]

Мой муж принимает ровамицин + рифампицин 3млн + 450 + 3 млн
Полет норма.
ПС: о личном писала в лс.

 

[Mitya]

макролид(азитро) у меня в посл планах: после мино+риф+бактрим будет мино+риф+азитро

 

[Ewo4ka]

Риф + бактрим в дозе
960 * 2р/д в плане проблем хрон простатита ничего ему не дал к сож..
Мино не тестили..
Отлично сработал риф + цефепим.