Протокол проф. Тревора Маршалла

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Прочитал про противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект макролидов и тетрациклинов, про противовоспалительный эффект олмесартана. Это теория.
А на практике неделями подряд выраженная системная воспалительная реакция от олмесартан+азитромицин+миноциклин =лежишь под одеялами трясешься от озноба, наверно и сотни различных провоспалительных медиаторов во главе с IL-1 повысились! Жизнь она другая.

Да, в теории Олм супресс, на практике у больных он работает как адаптоген - с одной стороны он деблокирует иммунитет, с другой не дает ему раскрутиться на полную катушку в частности за счет блокады AT1 рецептора на поверхностях лейкоцитов ну и по мелочи.

Азитро и мино провоспалительные только в контексте олма - пик синергетического эффекта приходится где-то на 200мг олмесартана.

В разовой суточной дозе олмесартан только блокирует AT1 рецептор, что приводит к частичному ингибированию экспрессии цитокинов и уменьшению и воспаления и симптомов хронической болезни.

В промежуточных дозах(прием как минимум раз в 8 часов от 10мг) олмесартан постепенно начинает конкурировать с микробами за ВДР и активирует врожденную иммунную систему, обращая вспять многие болезненные процессы, вызванные текущими патогенами внутри фагоцитов(цикл экспрессии ВДР в фагоцитах - 3..4 часа).

При более частом приеме(40мг+ каждые 4 часа) олмесартан также начинает влиять на другие рецепторы, включая рецептор CB1(дополнительный супресс) так что часто интервал обеспечивающий оптимальный паллиативный эффект составляет 3-4 часа.
 
Последнее редактирование:

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Дмитрий, я восхищен твоими знаниями!!!
Низкий поклон за информацию.
Спасибо, Игорь
 

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Здравствуйте Дмитрий. Хочу подчеркнуть Вашу важную информацию.
1. По вашему опыту: многолетняя а/б терапия по МП не оказывает выраженного негативного эффекта на микробиом кишечника.
2. Олмесартан теоретически не ухудшает течение Covid-19.
3. Олмесартан работает как адаптоген - с одной стороны он деблокирует врожденный иммунитет, с другой ограничивает его от чрезмерной активации.
4. Небольшие дозы а/б оказывают эффект только в комбинации с Олмесартаном.

Практический вопрос. Я соблюдаю диету с min вит D. Но приближаются солнечные дни, загорать я конечно не собираюсь, но инсоляция увеличится (живу на юге России, солнца много).
Насколько существенное влияние это окажет на уровень 25D и эффективность МП? Вы измеряли свой 25D (например летом)?

На счет ивермектина. Я б на него сильно не надеялся, значимого эффекта он у 2 знакомых не оказал (принимали в первые дни, вроде всего 4 флакона. Я про дозировку не спрашивал). Один из них в 70 лет перенес covid-19 тяжело (моноклональные Ат, дексаметазон, клексан... под кислородом, но без ИВЛ). Средства индивидуальной защиты (респираторы ffp-3) и осторожность, внимание на первом месте. Лучше не цеплять.

Я пока не разбирался с молекулярными механизмами, но что означает "цикл экспрессии VDR в фагоцитах - 3-4 часа"? Смысл, о чем это.
Спасибо. С наилучшими пожеланиями, Игорь
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
2. Олмесартан теоретически не ухудшает течение Covid-19.

Да, пока только в теории - конкретных случаев недостаточно(фактически только один кейс). Но теоретически может и улучшать течение.

4. Небольшие дозы а/б оказывают эффект только в комбинации с Олмесартаном.

Причем чем больше C/E(отношение внутриклеточной(Cellular) к внеклеточной(Extracellular) концентрации тем антибиотик эффективнее и соотв. его доза может быть меньше

По разным источникам...

у азитро C/E > 100
у клиндамицина ~ 40
у миноциклина ~ 4..20
у бисептола ~4..8

(c) Table 1: Intracellular Penetration and Effects of Antibiotics on Staphylococcus aureus Inside Human Neutrophils: A Comprehensive Review

Практический вопрос. Я соблюдаю диету с min вит D. Но приближаются солнечные дни, загорать я конечно не собираюсь, но инсоляция увеличится (живу на юге России, солнца много).
Насколько существенное влияние это окажет на уровень 25D и эффективность МП? Вы измеряли свой 25D (например летом)?

Тревор утверждает, что существенное и настаивает на Д25 < 12нг. Я измерял свой Д25 пару раз - посл раз он был 10нг, в мае 2018: D25 = 10, D1.25 =29

Теоретически от солнца Д25 растет, но на практике у многих такого не наблюдается.

Я пока не разбирался с молекулярными механизмами, но что означает "цикл экспрессии VDR в фагоцитах - 3-4 часа"? Смысл, о чем это.

Насколько я понял Тревора VDR экспрессируется в клетках не постоянно, а циклами, раз в 3..4 часа и сразу же забивается бак лигандом, отсюда дозирование Олма должно быть достаточно частым, чтобы его молекула(терапевтическая концентрация) могла составить конкуренцию бактерии.
 

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Рад общению с Вами, Дмитрий!
Всего 4 дня, а уже масса полезной практической информации по МП.
Кто-то прочтет с благодарностью и кому-то пригодятся Ваши советы.
Последние вопросы:
1. Какие, в какой дозе и с каким интервалом Вы лично принимаете антибиотики последние месяцы?
2. Каков у Вас критерий о возможности прекращения приема антибиотиков? Как Вы планируете: прекращать сразу все а/б или постепенно по одному или постепенно уменьшая дозу? Что Вы для себя решили?
3. Каков критерий прекращения приема Олмесартана?
4. Среди вашего круга общения есть ли случаи выздоровления от хронической болезни Th-1 и кто-то благополучно закончил МП (т.е. без ухудшения после прекращения МП).
5. Какие-то серьезные проблемы с органной недостаточностью или дисфункцией (почки, печень, эндокринные...) у Вас были? (или информация была от тех кто на МП, чего опасаться?)
Небольшие изменения биохимических показателей, электролитов или общего анализа крови не в счет, т.е. грубые серьезные изменения были (осложнения)?
5. Особенности диеты на МП. Кроме ограничения потребления вит D, еще какие-то рекомендации есть? Может Вы считаете что лучше какие-то особенности диеты?
6. Я правильно понимаю, что если на олмесартан-160мг/ сутки+азитромицин-15мг в 10 дней+миноциклин-25мг в 3 дня у меня появилась выраженная иммунопатология, то МП мне показан (т.е. у меня Th-1 заболевание)?
Cпасибо, успехов и выздоровления Вам.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
1. Какие, в какой дозе и с каким интервалом Вы лично принимаете антибиотики последние месяцы?

последний год стандартно 50..100мг мино, 150мг клиндамицина, 125мг азитро с перерывами на 1..2 мес - от антибиотиков в посл год у меня только сильно подскакивает нарколепсия - других симптомов(вкл СХУ) больше нет

2. Каков у Вас критерий о возможности прекращения приема антибиотиков? Как Вы планируете: прекращать сразу все а/б или постепенно по одному или постепенно уменьшая дозу? Что Вы для себя решили?

т.к. антибиотики мне не супрессят, а разгоняют специфический симптом значит смысл их принимать все еще есть

3. Каков критерий прекращения приема Олмесартана?

хороший вопрос =) нормализация уровня д25, отсутствие симптомов, отсутствие просадки давления от антибиотиков - но по статистике до конца протокола добираются 10..20% - основная масса улучшается до приемлемого уровня, в чем-то можно сказать подсаживается на иммуномодулирующий эффект от олма (и антов), потом даже откидывает анты(или сильно сокращает дозу), нащупывает равновесие(зону комфорта) и дальше уже особо не рыпается.. тут стоит заметить что в целом основная масса на эмпи - это оч больные люди, почти все с ауто, т.е. альтернатива протоколу для них или стероиды(до конца дней), или бесконечный супресс антибиотиками - у многих за плечами уже многолетние курсы антов, очень много народа с СХУ(больше половины)

4. Среди вашего круга общения есть ли случаи выздоровления от хронической болезни Th-1 и кто-то благополучно закончил МП (т.е. без ухудшения после прекращения МП).

я общаюсь с людьми у которых за плечами не один год мп и многие из них весьма неплохо восстановились, но чтобы кто-то слез с олма - такого среди моих контактов нет

5. Какие-то серьезные проблемы с органной недостаточностью или дисфункцией (почки, печень, эндокринные...) у Вас были? (или информация была от тех кто на МП, чего опасаться?)
Небольшие изменения биохимических показателей, электролитов или общего анализа крови не в счет, т.е. грубые серьезные изменения были (осложнения)?

сильно подскакивал креатинин, мочевая кислота держалась на 700..900 года 2, но с подагрой пронесло :) сейчас упала до ~400
мочевина висела за границей нормы года 3 наверное
ферритин ~500
судя по отчетам выходы за пределы анализов обычное дело и наблюдаются почти у всех и мои подскоки еще не самые высокие если сравнивать например с саркоидозниками
самый напряг был с гемоглобином - первые 2 года - от 70 до 90 сейчас вырос до 105..110, что позволило, наконец, неплохо оживиться :)

5. Особенности диеты на МП. Кроме ограничения потребления вит D, еще какие-то рекомендации есть? Может Вы считаете что лучше какие-то особенности диеты?

карнивор или карнивор+рис, т.к. в такой диете отсутствуют/серьезно ограничены след неэффективные антибиотики/иммуномодуляторы

- "антиоксиданты" (витамины A, E, C, K2, P(кверцетин)..)
- каротиноиды
- полифенолы
- оксалаты
- салицилаты
- олеуропеин(оливковое масло)
- полиненасыщенные жирные кислоты (омега 3-6)
- короткоцепочечные жирные кислоты (от клетчатки)
- кальций
- медь
- магний
- лектины
- глиадины
- фруктоза
- галактоза
- лауриновая кислота
- сыворотка
- лактоферрин

6. Я правильно понимаю, что если на олмесартан-160мг/ сутки+азитромицин-15мг в 10 дней+миноциклин-25мг в 3 дня у меня появилась выраженная иммунопатология, то МП мне показан (т.е. у меня Th-1 заболевание)?

Вы можете сдать анализы чтобы убедиться в возросшей иммунной активности - при ярких херксах поднимаются: мочевина, ферритин, мочевая кислота, креатинин, моноциты, лейкоциты, СОЭ ... и падают гемоглобин, эритроциты
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
у миноциклина ~ 4..20

а по другим замерам даже выше

Characterization of Minocycline Transport by Human Neutrophils
Neutrophil incubation in medium containing 10 μg/ml minocycline, doxycycline, or tetracycline yielded steady-state intracellular/extracellular concentration ratios of ∼64.0, 7.5, or 1.8, respectively.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
1614263101960.png
 

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Здравствуйте уважаемый Дмитрий.
Появилось полуобморочное состояние после яркого солнца (март месяц, инсоляция увеличилась ).
Как долго у Вас была светочувствительность, чем спасались?
Спасибо за ответ.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
только ограничением солнечного света

гляньте через переводчик:



Как долго у Вас была светочувствительность

около 2.5 лет
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Лактоферрин стимулирует экспрессию рецептора витамина D(VDR) у мышей с дефицитом витамина D
Lactoferrin stimulates the expression of vitamin D receptor in vitamin D deficient mice

Дефицит Витамин D - это растущая проблема общественного здравоохранения, которая связана с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и микробным дисбактериозом кишечника. Лактоферрин (LF), сильно катионный гликопротеин, является многофункциональным компонентом молока. Мы исследовали влияние перорального введения LF (100 мг/кг и 1000 мг/кг) на кишечник мышей с дефицитом витамина D. Наши результаты показали, что Лактоферрин снижает количество Oscillibacter, увеличивает долю Lachnospiraceae, Faecalibaculum и Lactobacillus.

LF снижал повышенный уровень LBP, TNF-α, IL-6 и TGF-β в сыворотке, вызванный дефицитом витамина D.

Кроме того, мы обнаружили, что экспрессия витамин-D рецепторов в толстой кишке значительно увеличилась после того, как лактоферрин был добавлен в рацион витамин-Д дефицитных мышей. В то же время Лактоферрин снизил экспрессию TLR-4, ингибировал активность NF-κB и усилил экспрессию белков кишечного барьера, включая ZO-1, окклюдин, клаудин-1, а также E-кадгерин в толстой кишке у мышей с дефицитом витамина D.

Стандартная диета обеспечивала мышам 1000 МЕ/кг витамина D (группа ND), тогда как диета с дефицитом витамина D обеспечивала 0 МЕ/кг витамина D. Обе диеты содержали одинаковый состав других компонентов.

VDR является важной мишенью для реакции организма на витамин D, и в основном все биологические действия витамина D опосредуются через VDR (Lin & White, 2004).

Мы рассчитали соотношение VDR-положительных клеток к общему количеству клеток.

В группе со стандартной диетой(ND) частота VDR-клеток составила 51,79 ± 7,11% по сравнению с 19,77 ± 10,84% в группе на диете с дефицитом витамина D.

Введение Лактоферрина мышам с дефицитом витамина D могло значительно повысить экспрессию VDR
(67,53 ± 7,18 и 73,37 ± 9,01% для 100 и 1000 мг/кг LF, соответственно), даже больше, чем в группе на стандартной диете(ND).

Интересно, что экспрессия VDR также увеличивалась после добавки лактоферрина мышам, получавшим стандартную диету (79,66 ± 8,12 и 78,43 ± 11,05% для 100 и
1000 мг/кг LF, соответственно), что значительно выше, чем в группе мышей только на стандартной диете(ND)..

В итоге мы продемонстрировали, что Лактоферрин может значительно способствовать экспрессии VDR в толстой кишке как у мышей с дефицитом витамина D, так и у мышей с нормальным питанием.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
1615220446916.png



Исследование показало, что в вашем теле содержится много микробов

Примите поздравления! На самом деле Вы весите на несколько фунтов меньше, чем вы думали! Ученые обнаружили, что пригоршни бактерий, грибов и других микробов живут в каждом из наших тел и на каждом из них, в совокупности составляя от 1 до 3 процентов нашей массы тела. Если вы весите 200 фунтов, до шести фунтов - это не вы, а они.

Это новое открытие исследователей, работающих над проектом под названием Human Microbiome Project. Их первая в истории перепись микробной жизни, которой дают убежище люди, показала, что здоровые люди делят свое тело примерно с 10 000 видами патогенов.

Многие из этих организмов выполняют такие добрые обязанности, как очищают нашу кожу и помогают нам переваривать пищу . Некоторые ничего особо не делают. Что еще более загадочно, ученые обнаружили, что почти во всех людях также содержится низкий уровень некоторых вредных бактерий. У здоровых людей эти патогены спокойно сосуществуют с доброкачественными и полезными микробами. Пока неизвестно, что их провоцирует, чтобы они стали инфекционными.

Согласно Chicago Tribune, ученые обнаружили, что каждый из нас подобен миниатюрным версиям мира в целом, в каждой из частей нашего тела или на каждой из них обитает различный набор видов. К своему удивлению, они также обнаружили, что микробиом каждого человека уникален. Материал на моей руке, например, отличается от материала на вашей (хотя оба выполняют схожие функции).
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Рецептор витамина D и функция Т-лимфоцитов

(с) Мартин Конгсбак, Трине Б. Левринг, Карстен Гейслер и Марина Роде фон Эссен
Департамент международного здравоохранения, иммунологии и микробиологии, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания


Рецептор витамина D (VDR) представляет собой ядерный лиганд-зависимый фактор транскрипции, который в комплексе с гормонально активным витамином D 1,25 (OH) 2D3, регулирует экспрессию более 900 генов, участвующих в широком спектре физиологических заболеваний. Влияние передачи сигналов 1,25 (OH) 2D3 -> VDR на иммунную функцию было в центре внимания многих недавних исследований будучи связующим звеном между 1,25 (OH) 2D3 и предрасположенностью к различным инфекциям и развитию множества воспалительных заболеваний. Также становится все более очевидным, что микробы замедляют иммунную реактивность, нарушая регуляцию VDR, что в конечном итоге увеличивает их шансы на выживание. Поэтому иммуномодулирующие методы лечения, которые усиливают экспрессию и активность VDR, сегодня в большей степени рассматриваются в клининической практике. Поскольку Т-клетки имеют большое значение как для защитного иммунитета, так и для развития воспалительных заболеваний, было проведено множество исследований, изучающих влияние экспрессии VDR в Т-клетках, и было обнаружено, что экспрессия и активность VDR играет важную роль как в развитии, так и в дифференцировке Т-клеток.

Целью иммунной системы является распознавание и удаление болезнетворных микроорганизмов из организма. Однако иногда возникают нежелательные иммунные реакции против собственной ткани, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям. Частота аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа ( Staples et al., 2003 ; Sloka et al., 2010 ), ревматоидный артрит ( Vieira et al., 2010 ), рассеянный склероз (РС) ( Hogancamp et al., 1997 ), а воспалительное заболевание кишечника ( Khalili et al., 2012 ) связано с географическим положением с более высокой заболеваемостью этими заболеваниями на более высоких градусах широты. Одним из объяснений такого географического распределения является низкое воздействие солнечного света и, следовательно, более низкий уровень витамина D (25 (OH) D3) на более высоких градусах широты, что подтверждается исследованиями, показывающими связь между низким уровнем 25 (OH) D3 в сыворотке крови и развитием аутоиммунных заболеваний (Pierrot-Deseilligny and Souberbielle, 2010 ; Rossini et al., 2010 ; Greer et al. , 2012). Низкие уровни 25 (OH) D3 в сыворотке также связаны с более высокой восприимчивостью к таким инфекциям, как туберкулез (Nnoaham and Clarke, 2008), грипп (Cannell et al., 2006 ; Grant, 2008), ВИЧ (Rodriguez et al. , 2009), респираторно-синцитиальный вирус (Grant, 2008) и вирусные инфекции верхних дыхательных путей (Ginde et al., 2009). Таким образом, очевидно, что витамин D играет роль в иммунной модуляции. Недавнее признание того, что большинство иммунных клеток экспрессирует рецептор витамина D (VDR) ( Kreutz et al., 1993 ; Hewison et al., 2003 ; Baeke et al., 2010 ; von Essen et al., 2010 ; Geldmeyer-Hilt) et al., 2011 ; Joseph et al., 2012 ), а также фермент CYP27B1, используемый для конвертации циркулирующего 25 (OH) D3 в VDR-лиганд 1,25 (OH) 2D3 ( Hewison et al., 2003 ; Baeke et al., 2010 ) еще больше усилили это восприятие.

Регуляция экспрессии и активности VDR

Описанные выше исследования привели к пониманию важности экспрессии VDR для развития, дифференцировки и функции Т-клеток. Несмотря на то, что обилие VDR в Т-клетках отражает их чувствительность к 1,25 (OH) 2D3 , вся концепция, вероятно, намного сложнее. Помимо регуляции транскрипции VDR, следует учитывать дополнительные факторы, влияющие на активность VDR. Это включает доступность лиганда, индукцию внутриклеточных сигнальных путей, посттрансляционные модификации VDR, ядерную транслокацию и связывание ДНК, а также набор активированных ко-регуляторов.

Роль VDR-лиганда 1,25 (OH) 2D3 заключается в преобразовании VDR в функционально активный белок, который может связываться с RXR, а также со специфическими последовательностями генов и ко-регуляторами, необходимыми для модуляции экспрессии генов ( Pike, 2011 ; Pike et al., 2012 ; Haussler et al., 2013 ). Таким образом, наличие[биологическая активность] 1,25 (OH) 2D3 является предпосылкой для активности VDR. Циркулирующая концентрация 1,25 (OH) 2 3 очень низкая (≤100 пМ) по сравнению с его метаболически неактивным предшественником 25 (OH) D3 (≤100 нМ) ( Feldman et al., 2005). Поэтому во время иммунной реакции наиболее вероятно, что источником 1,25 (OH) 2D3 преимущественно является его эндогенная продукция из молекулы-предшественника 25 (OH) D3 . В подтверждение этого несколько исследований иммунных клеток показали, что 25 (OH) D3 может поглощаться и впоследствии превращаться в 1,25 (OH) 2D3 под действием фермента CYP27B1 (* рисунок 1).

CYP27B1 был идентифицирован в большинстве клеток иммунной системы ( Fritsche et al., 2003 ; Liu et al., 2006 ; Sigmundsdottir et al., 2007 ; Krutzik et al., 2008).; Correale et al., 2009 ; Baeke et al., 2010 ), однако неясно, все ли клетки могут принимать предшественник 25 (OH) D3 и преобразовывать его. Когда синтезируется 1,25 (OH) 2D3 , его большая часть секретируется соседними клетками, что сводит к минимуму потребность в эндогенном производстве во всех иммунных клетках ( Jeffery et al., 2012 ). Кроме того, 1,25 (OH) 2D3 обладает способностью ограничивать собственный синтез, оказывая отрицательную обратную связь на сигнальную систему витамина D. 1,25 (OH) 2D3 вызывает смещение ключевого транскрипционного фактора, ответственного за экспрессию CYP27B1, что приводит к снижению CYP27B1 (Murayama et al., 1999), а также индуцирует быстрое связывание VDR-RXR с промоторной последовательностью фермента, разрушающего 1,25 (OH) 2D3, CYP24A1, что приводит к увеличению CYP24A1 (рисунок 1 ) ( Ohyama et al. , 1996 ; Ким и др., 2005 ). Конечный результат - снижение эндогенного 1,25 (OH) 2D3. Как было показано Vidal et al, этот механизм отрицательной обратной связи можно частично предотвратить с помощью белков, индуцированных воспалением. В этом исследовании они показали, что IFN-γ индуцированная активация STAT1 способствует связыванию STAT1 с ДНК-связывающим доменом VDR, не позволяя VDR индуцировать экспрессию CYP24A1 ( Vidal et al., 2002 ).

Основным фактором, определяющим доступность 25 (OH) D3, является белок-носитель DBP, который связывает большую часть циркулирующего витамина D в сыворотке. В иммунных реакциях DBP регулирует доступность 25 (OH) D3 для иммунных клеток ( Chun et al., 2010 ; Jeffery et al., 2012 ). Документировано более 100 генотипов DBP, но большинство людей экспрессируют три наиболее распространенных варианта GC1S, GC1F и GC2 ( Arnaud and Constans, 1993 ). Эти варианты DBP имеют разные свойства, включая различие в их сродстве к 25 (OH) D3 ( Arnaud and Constans, 1993 ; Wood et al., 2011 ). Исследования, проведенные с иммунными клетками с использованием различных генотипов DBP в дополнение к 25 (OH) D3 , показали, что конкретный используемый генотип влияет на величину иммунного ответа ( Chun et al., 2010 ; Jeffery et al., 2012 ). В этом направлении описана связь между генотипом DBP и развитием воспалительных заболеваний ( Papiha and Pal, 1985 ; Speeckaert et al., 2006 ; Martineau et al., 2010 ). Таким образом, доступность 1,25 (OH) 2D3 является суммой уровня циркулирующего 25 (OH) D3 , генотипа DBP, функции CYP27B1, близости к другим клеткам, которые продуцируют и секретируют 1,25 (OH) 2D3 и самоограничения 1,25 (OH) 2D3 .

Внеклеточные сигналы, которые модулируют экспрессию VDR

Экспрессия рецептора витамина D может модулироваться многочисленными физическими стимулами, такими как диетический состав (например, кальций и фосфор), стероидные гормоны, факторы роста, пептидные гормоны ( Feldman et al., 2011 ) и воспалительные агенты ( Provvedini et al., 1983 ; Liu et al., 2006 , 2009 ; von Essen et al., 2010 ; Joseph et al., 2012 ). Например, экспрессия VDR в значительной степени регулируется стероидными гормонами эстрогенами, глюкокортикоидами и ретиноидами, которые, по-видимому, являются клеточно-специфичными ( Feldman et al., 2011). Влияние глюкокортикоидов на экспрессию VDR в иммунной системе не оценивалось, но известно, что глюкокортикоиды обладают сильным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием ( Miller and Ranatunga, 2012 ). Терапия глюкокортикоидами используется для подавления воспаления, связанного с патогенезом различных воспалительных заболеваний ( Hanaoka et al., 2012 ; Miller and Ranatunga, 2012 ), и можно предположить, что один из механизмов, используемых глюкокортикоидами для подавления иммунных ответов, заключается в увеличении экспрессии уровни VDR. Эстроген ( Chighizola, Meroni, 2012 ) и ретиноиды ( Cassani et al., 2012)) также, по-видимому, обладают сильными иммуномодулирующими эффектами, но, как и глюкокортикоиды, влияние регуляции VDR как возможного механизма модуляции иммунной функции не исследовалось. Рецепторы пептидного гормона паратироидного гормона (ПТГ) были недавно идентифицированы на Т-клетках ( Geara et al., 2010 ). Это делает возможной модуляцию экспрессии VDR в Т-клетках, вызванную ПТГ, как это наблюдается для других типов клеток ( Feldman et al., 2011 ). Опять же, это неизведанная территория, хотя ПТГ обладает иммунной регулирующей способностью ( Geara et al., 2010 ). Наиболее хорошо описанный гормональный эффект на активность и экспрессию VDR проявляется самим 1,25 (OH) 2D3, так как 1,25 (OH) 2D3 непосредственно влияет на уровни экспрессии VDR посредством гомологичной регуляции. Хотя 1,25 (OH) 2D3 варьируется между разными типами клеток, в целом он увеличивает продукцию VDR-мРНК ( McDonnell et al., 1987 ), стабилизирует VDR-мРНК и защищает VDR от деградации ( Feldman et al., 2005). ), в целом увеличивая общий объем VDR.

Было также показано, что различные воспалительные сигналы вызывают повышенную регуляцию VDR в иммунных клетках. Во время врожденного иммунного ответа патоген-индуцированная активация толл-подобных(TLR) рецепторов на человеческих моноцитах и макрофагах приводит к усилению регуляции VDR ( Liu et al., 2006 ). Точно так же антиген-индуцированная активация TCR на наивных Т-клетках человека индуцирует повышенную регуляцию VDR ( Provvedini et al., 1983 ; von Essen et al., 2010 ; Joseph et al., 2012 ). Кроме того, цитокины Т-клеток, индуцируемые во время воспаления, могут модулировать экспрессию VDR ( Edfeldt et al., 2010 ; Spanier et al., 2012 ), демонстрируя, что регуляция уровня VDR является обычным механизмом, используемым в защите от патогенов.

[..]

Т-клетки модулируют экспрессию VDR в других иммунных клетках

Недавнее исследование Edfeldt et al. показали, что экспрессия VDR модулируется не только на уровне отдельных клеток. Их исследование показало, что экспрессия VDR клетками врожденного иммунитета может регулироваться близлежащими Т-клетками ( Edfeldt et al., 2010 ). При врожденном иммунитете патоген-индуцированная передача сигналов через Toll-подобные рецепторы на человеческих моноцитах и макрофагах усиливает экспрессию VDR. Это, в свою очередь, приводит к VDR-индуцированной экспрессии антимикробного пептида кателицидина, что приводит к гибели микробов ( Liu et al., 2006). Было показано, что VDR-индуцированная экспрессия кателицидина моноцитами человека регулируется цитокинами, продуцируемыми Т-клетками. Модулируя уровень VDR и количество доступного VDR-лиганда, регулируя уровень CYP27B1, Т-клеточный цитокин IFN-γ увеличивает экспрессию кателицидина, а IL-4 ослабляет экспрессию кателицидина ( Edfeldt et al., 2010 ). Этот пример иллюстрирует, как взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом взаимодействует для создания соответствующего ответа на инфекцию посредством регуляции системы VDR.

Заключительные замечания

Этот обзор показывает, что экспрессия и активность VDR важны для всех стадий жизни Т-клеток, от развития до дифференцировки и активации эффекторных функций. Соответственно, экспрессия и активность VDR связаны с иммунитетом против определенных инфекций и с распространенностью некоторых аутоиммунных заболеваний. На животных моделях показано, что 1,25 (OH) 2D3 предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. Это включает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), животную модель MS ( Mayne et al., 2011 ). Исследования EAE, проведенные на животных с выбитым VDR ( Bouillon et al., 2008 ) или на животных с дисфункциональным VDR ( Mayne et al., 2011) иллюстрирует потребность в функциональном VDR в 1,25 (OH) 2D3- опосредованном ингибировании EAE. Кроме того, исследование Hayes с соавторами показало, что селективная инактивация гена VDR в Т-клетках полностью искоренила способность 1,25 (OH) 2D3 ингибировать EAE ( Mayne et al., 2011 ). Биологическая значимость низких уровней VDR для развития рассеянного склероза была подтверждена микрочиповым анализом, проведенным Achiron et al. Здесь они сравнили мононуклеарные клетки крови здоровых субъектов, у которых позже развился рассеянный склероз, со здоровыми субъектами, которые не страдали от рассеянного склероза. Оказалось, что одним из первых выявленных маркеров заболевания является подавление экспрессии VDR ( Achiron et al., 2010). Эти наблюдения могут не только отражать изменения в обычных Т-клетках (например, развитие большего количества Т-клеток памяти, которые предрасположены к развитию в клетки Th1 и Th17, как наблюдается у мышей VDR-KO ( Bruce et al., 2011 ), но также и снижение развитие клеток iNKT (как наблюдалось у мышей VDR-KO, Yu и Cantorna, 2008 ; Ooi et al., 2012 ). Клетки iNKT являются негативными регуляторами EAE ( Matsuda et al., 2008 ), и, кроме того, меньшее количество клеток iNKT может быть обнаружены в крови пациентов с РС ( Araki et al., 2003 ). По этой же линии Araki et al. (2003) показали, что увеличение количества клеток iNKT связано с ремиссией симптомов у пациентов с РС. В целом эти наблюдения подчеркивают роль экспрессии VDR в развитии и прогрессировании аутоиммунитета.
[..]
Однако большинство экспериментов по изучению предрасположенности к данному аутоиммунному заболеванию основано на моделях на животных. Таким образом, остается вопрос, отражают ли эти животные модели, созданные в среде, свободной от патогенов, реальную жизненную ситуацию, когда люди постоянно подвергаются бомбардировке различными патогенами. Постепенно становится очевидным, что микробная среда оказывает большее влияние на развитие аутоиммунных заболеваний, чем предполагалось ранее. Например, было показано, что некоторые микробы замедляют врожденную иммунную защиту, нарушая регуляцию VDR. Одним из механизмов, используемых системой врожденного иммунитета для устранения патогена, является VDR-индуцированная выработка антимикробного пептида кателицидина, который обладает противовирусной, антибактериальной и противогрибковой активностью. Waterhouse et al., 2009 ; Proal et al., 2013, Кляйн и соавторы продемонстрировали in vitro, что вирус Эпштейна-Барра (EBV) способен эффективно подавлять экспрессию VDR в B-клетках ( Yenamandra et al., 2009 ), Modlin и соавторы показали, что Mycobacterium leprae подавляет активность VDR посредством подавления активности CYP27B1 в моноцитах ( Liu et al., 2012 ), Wang и соавторы, что Mycobacterium tuberculosis подавляют экспрессию VDR в макрофагах ( Xu et al., 2003 ), а Mc Elvaney с соавторами показали, что гриб Aspergillus fumigates секретирует токсин, способный подавлять регулирующий VDR в макрофагах (Coughlan et al., 2012 ). Это позволяет патогенам накапливаться в тканях и крови, а ослабленная врожденная защита еще больше повышает восприимчивость к дополнительным инфекциям. По мере того, как в этот микробиом включается все больше патогенов, у людей начинают проявляться симптомы, характерные для воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Накапливающиеся данные теперь подтверждают наблюдение, что ряд аутоиммунных заболеваний можно обратить вспять путем восстановления функции VDR (с использованием агониста VDR олмесартана) вместе с антибиотиками. Сюда входят ревматоидный артрит, системная красная волчанка, саркоидоз, склеродермия, псориаз, синдром Шегрена, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и сахарный диабет I и II типа ( Waterhouse et al., 2009 ; Proal et al., 2013). Знание о регуляции количества и активности VDR в иммунных клетках потенциально имеет большое терапевтическое значение, и поэтому сегодня в клиническом применении следует рассматривать терапевтическое усиление VDR.

* рисунок 1:

1615281147071.png




Кофеин снижает экспрессию белка рецептора витамина D, а 1,25 (OH) 2D3 стимулирует активность щелочной фосфатазы в клетках остеобластов человека
Caffeine decreases vitamin D receptor protein expression and 1,25(OH)2D3 stimulated alkaline phosphatase activity in human osteoblast cells - PubMed

Среди различных факторов риска, способствующих развитию остеопороза, важное значение имеют факторы питания и образа жизни. В клиническом исследовании мы сообщили, что женщины с потреблением кофеина> 300 мг / день имели более высокую потерю костной массы, а женщины с вариантом рецептора витамина D (VDR) подвергались большему риску этого вредного воздействия кофеина. Однако механизм влияния кофеина на метаболизм костей не ясен. 1,25-дигидроксивитамин D (3) (1,25 (OH) (2) D (3)) играет важную роль в регулировании метаболизма костей. Рецептор 1,25 (OH) (2) D (3), VDR был продемонстрирован в клетках остеобластов и принадлежит к суперсемейству рецепторов ядерных гормонов. Чтобы понять молекулярный механизм роли кофеина в отношении костей, мы проверили влияние кофеина на экспрессию VDR и опосредованное 1,25 (OH) (2) D (3) действие в кости. Поэтому мы исследовали влияние различных доз кофеина (0,2, 0,5, 1,0 и 10 мМ) на индуцированную 1,25 (OH) (2) D (3) экспрессию белка VDR в клетках остеобластов человека. Мы также протестировали влияние различных доз кофеина на 1,25 (OH) (2) D (3) индуцированную активность щелочной фосфатазы (ALP), широко используемого маркера активности остеобластов. Доза кофеина снижала индуцированную 1,25 (OH) (2) D (3) экспрессию VDR, а при концентрациях 1 и 10 мМ экспрессия VDR снижалась примерно на 50-70%, соответственно. Кроме того, индуцированная 1,25 (OH) (2) D (3) активность щелочной фосфатазы также снижалась при аналогичных дозах, что влияло на функцию остеобластов. Увеличение доз кофеина не влияло на базальную активность ALP.

Влияние кофеина на экспрессию генов, индуцируемых кальцитриолом витамина D, контролируемую рецептором, в кишечных и остеобластных клетках
The Effect of Caffeine on Calcitriol-Inducible Vitamin D Receptor-Controlled Gene Expression in Intestinal and Osteoblastic Cells - PubMed

Некоторые эпидемиологические исследования предполагают, что потребление кофеина является причиной потери минеральной плотности костей. Некоторые гены, участвующие в этом процессе, регулируются рецептором витамина D (VDR). Поэтому мы исследовали, может ли кофеин влиять на индуцируемую экспрессию VDR-регулируемых генов, некоторые из которых участвуют в процессе минерализации костей. Используя анализ репортерного гена, полимеразную цепную реакцию и вестерн-блоттинг, мы контролировали активность и экспрессию VDR в культурах клеток кишечника (LS180), остеосаркомы (HOS) и нормальных человеческих остеобластов in vitro. Хотя кофеин стимулировал индуцируемую кальцитриолом VDR-зависимую нанолюциферазную активность в стабильной линии репортерных клеток IZ-VDRE (полученной из LS180), он скорее модулировал уровни мРНК генов-мишеней, таких как CYP24A1, BGLAP, SPP1 и TNSF11, в клетках LS180 и HOS. Тем не мение,кофеин значительно снижает индуцируемые кальцитриолом транскрипты CYP24A1 , TNSF11 и SPP1 в остеобластах. Это понижение имело нелинейный U-образный профиль. Наши данные in vitro демонстрируют двухфазное действие кофеина на экспрессию определенных регулируемых кальцитриолом генов, регулируемых VDR, в нормальных остеобластах человека.
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Роль IL-6, TNF-α и VDR в подавлении роста Salmonella Typhi: исследование in vivo
The Role of IL-6, TNF-α, and VDR in Inhibiting the Growth of Salmonella Typhi: in vivo Study ~ Fulltext

Это исследование было настоящим экспериментальным дизайном до и после тестирования для изучения уровня IL-6, TNF-α и VDR в подавлении роста бактерий в перитонеальной жидкости самцов S. Typhi, мышей BALB / c. Мышей разделили на три группы по 10 мышей в каждой. Всем мышам в группах A и B внутрибрюшинно вводили штамм Thy1 S. Typhi в день исследования 0. Группу A лечили антибиотиком левофлоксацином в 4-й день исследования. Другая исследовательская группа, группа B, использовалась в качестве плацебо и получала аквады на 4-й день исследования. В то время как группа C в качестве контроля не была засеяна S. Typhi. Были собраны образцы крови из трех групп для расчета сывороточных IL-6, TNF-α и VDR. Этот экзамен сдавался четыре раза; на исходном уровне, 4-й, 10-й и 30-й день. Для расчета бактериальной колонии
...
Рецепторы витамина D в больших количествах экспрессируются в опухолевой ткани и инфицированных клетках. [..] Экспрессия VDR иммунными клетками предполагает, что витамин D влияет на функцию иммунной системы. Более 30 различных тканей организма, таких как мозг, печень и поджелудочная железа, лимфатическая, кожа, гонады и простата, состоят из клеток, включая Т- и В-лимфоциты, которые экспрессируют VDR. Рецептор витамина D связывается с 1,25 (OH) 2D3, активной формой витамина D, и опосредует его биологические эффекты [10]. Дендритные клетки являются первичными мишенями для иммуномодулирующей активности 1,25 (OH) 2D3, ингибируя дифференцировку и созревание дендритных клеток, подавляя регуляцию экспрессии MHC-II, костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86) и снижение выработки IL-12. Кроме того, 1,25 (OH) 2D3 увеличивает продукцию IL-10 и способствует апоптозу дендритных клеток. Вместе действие 1,25 (OH) 2D3 ингибирует активацию Т-клеток, которые зависят от ДК [19]. В этом исследовании группа мышей, которым давали антибиотик в группе А, показала увеличение средних уровней VDR на 4-й день по сравнению с 10-м днем (Таблица 2). Затем процесс активации VDR активирует антимикробный природный пептид генов факторов транскрипции, кателицидин и дефенсины [20], а затем убивает бактерии. Это было доказано в результате наличия сильной отрицательной корреляции между количеством бактериальных колоний и уровнем VDR (Таблица 4). [..]

r6jQfVs.png


Результаты.

Повторный анализ зараженных мышей в группе A (лечение антибиотиком) и группе B (лечение плацебо) показал, что средний уровень IL-6, TNF-α и VDR различались статистически значимо в разные моменты времени (p-значение 0,000). Наблюдалась сильная отрицательная корреляция между количеством бактериальных колоний и уровнем VDR, которая была статистически значимой в обеих группах (группа A; r = -0,875, значение p = 0,000 по сравнению с группой B; r = -0,470, значение p = 0,002). . IL-6 и TNF-α не давали значительной статистической корреляции с количеством бактериальных колоний.

Вывод:

VDR, IL-6 и TNF-α играют важную роль в уничтожении бактерий. По результатам этого исследования уровень IL-6 связан с количеством бактериальных колоний, чем ниже уровень IL-6, тем меньше количество бактериальных колоний. Точно так же уровни TNF-α имеют положительную корреляцию с количеством бактериальных колоний. Хотя уровни VDR также связаны с количеством бактериальных колоний, чем выше уровень VDR, тем меньше количество бактериальных колоний.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Влияние добавок витамина D на экспрессию гена VDR и состав тела у монозиготных близнецов: рандомизированное контролируемое исследование
The impact of vitamin D supplementation on VDR gene expression and body composition in monozygotic twins: randomized controlled trial

Добавки витамина D широко используются. Однако нет единого мнения относительно использования и дозировки этой добавки, и существующие рекомендации основаны на исследованиях, основанных на преимуществах, которые это питательное вещество может способствовать для костей. Кроме того, индивидуальная генетика может влиять на реакцию на добавку, поэтому исследования с участием монозиготных близнецов направлены на уменьшение этих различий в фенотипических ответах. Цель этого рандомизированного контролируемого исследования - изучить влияние добавок витамина D на состав тела и экспрессию мРНК рецептора витамина D (VDR). Вмешательство проводилось путем приема добавки холекальциферола[витамин D3] в концентрации 2000 МЕ у 90 здоровых взрослых монозиготных близнецов (мужские или женские пары) в течение 2 месяцев. Результаты показали, что концентрация витамина D в сыворотке крови увеличилась на 65%, а экспрессия гена VDR увеличилась в шестьдесят раз (p = 0,001). Изменения в параметрах состава тела наблюдались в отношении жировой и мышечной массы. Наши результаты показывают, что повышение концентрации витамина D в сыворотке может иметь потенциальные терапевтические последствия.
...
Когортное исследование 335 взрослых (возраст> 18 лет) с серповидно-клеточной анемией, проведенное в больнице Чикаго в США, показало, что низкие уровни витамина D связаны со снижением экспрессии VDR в мононуклеарных клетках периферической крови. В белой жировой ткани крыс с ожирением экспрессия гена VDR увеличивалась после добавления 50, 1000 или 10000 МЕ / кг витамина D в течение 12 недель. У 110 пациентов с неопластическими поражениями полости рта, предраковыми поражениями и раком полости рта экспрессия VDR была увеличена, в то время как в Индии преобладает недостаточный или недостаточный уровень этого микронутриента в крови. С другой стороны, исследование периферической крови 40 пациентов с эпилепсией не обнаружило значительной корреляции между концентрацией витамина D в сыворотке крови и уровнями экспрессии гена VDR в Иране42. Tomaszewska, et al., после перорального приема 1000 МЕ холекальциферола в течение 1 месяца 16 пациентам с хроническим риносинуситом в Варшаве, Польша, не было обнаружено изменений в экспрессии гена VDR в эпителиальных клетках носовых пазух. Эти противоречивые результаты указывают на важность оценки влияния добавок витамина D в различных группах населения и на экспрессию генов в разных типах клеток и тканях.


Уровни витамина D, витамин D-связывающего белка и рецептора витамина D в сыворотке крови у пациентов с мигренью из региона Центральной Анатолии
Serum levels of vitamin D, vitamin D-binding protein and vitamin D receptor in migraine patients from central Anatolia region - PubMed

Цели: Предполагается, что воспаление участвует в патогенезе как дефицита витамина D, так и мигрени. Однако данные, изучающие связь витамина D с мигренью, ограничены. Мы стремились исследовать сывороточные уровни витамина D, витамин D-связывающего белка (VDBP) и рецептора витамина D (VDR) в комбинации у пациентов с мигренью из региона Центральной Анатолии.

Методы. В это исследование были включены 52 пациента с недавно диагностированной мигренью и 49 контрольных субъектов того же возраста и пола. Диагноз мигрени устанавливали согласно диагностическим критериям Международной классификации расстройств головной боли-II. Образцы сыворотки были проанализированы для измерения уровней витамина D, VDBP и VDR с использованием коммерческих наборов для иммуноферментного анализа.

Результаты. Было обнаружено, что уровни витамина D и VDR в сыворотке крови у пациентов с мигренью были значительно ниже, чем в контрольной группе (p = 0,012 и p = 0,038, соответственно); тогда как сывороточные уровни VDBP были одинаковыми между группами (p> 0,05). Не было корреляции между уровнями витамина D в сыворотке, уровнями VDBP и VDR и характеристиками головной боли, включая ауру, тяжесть приступа, частоту и продолжительность, а также продолжительность заболевания (p> 0,05). Что касается характеристик головной боли, не наблюдалось существенной разницы между мигренью со значениями витамина D <25 и ≥ 25 нг / мл (p> 0,05).

Выводы. Настоящие результаты позволяют предположить, что снижение уровня витамина D в сыворотке крови было связано с мигренью.

f84Oaup.png



Уровни экспрессии рецептора витамина D определяют тяжесть и сложность прогрессирования заболевания у пациентов с реакцией лепры.
Vitamin D receptor expression levels determine the severity and complexity of disease progression among leprosy reaction patients

Мы изучили роль витамина D и его рецептора, VDR, в прогрессировании лепры. Большинство людей с проказой из Калькутты, Индия, с реакцией типа 1 или 2 имеют низкий уровень витамина D3 в образцах сыворотки. Интересно, что люди с реакцией типа 2, связанной с лепрозным невритом / узловатой эритемой, имели очень низкие уровни экспрессии мРНК VDR, варьирующиеся от 5% до 10%, по сравнению со здоровыми контрольными субъектами; у этих пациентов также был высокий бациллярный индекс от 3+ до 5+. Это первый отчет, указывающий на то, что уровни экспрессии VDR могут определять сложность и тяжесть прогрессирования лепры.

Количественное определение и анализ VDR у лиц, страдающих проказой

Чтобы определить, играют ли белок рецептора витамина D или VDR какую-либо роль в иммунитете и контроле прогрессирования лепры, мы измерили экспрессию мРНК VDR в PBMC инфицированных людей с помощью количественной ПЦР в реальном времени и сравнили ее с таковой у здоровых людей (рис. 2 ( А)). Сравнение экспрессии VDR проводили путем определения значений Ct, а затем нормализовали с помощью GAPDH. Анализ показал, что в шести образцах было значительно меньшее количество мРНК VDR по сравнению со здоровым контролем. МРНК VDR в двух образцах составляли только 4% и 5%, соответственно, по сравнению с таковыми в контрольных образцах, тогда как в других четырех экспрессия VDR составляла 10-20% (рис. 2 (A)). Интересно, что у всех людей с низкой экспрессией VDR проявлялись реакции 2 типа с невритом и / или ENL. У четырех человек был низкий уровень витамина D,

Это важное открытие, которое может объяснить не только проказу, но и другие заболевания, связанные с уровнем витамина D, такие как диабет. Было бы интересно обнаружить специфические гены, регулируемые экспрессией VDR, которые могут влиять на исход болезни. Более того, терапия VDR может быть полезной при лечении больных проказой.
 

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Добрый день уважаемый Дмитрий.
Подскажите есть ли информация по сочетанию МП и вакцинации от Covid-19.
Влияет ли вакцинация на течение МП, течение хронического аутоиммунного процесса?
Как переносят вакцинацию те кто на МП?
Спасибо за ответ, Игорь.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Подскажите есть ли информация по сочетанию МП и вакцинации от Covid-19.

увы, пока такой информации нет

предполагается, что олма + антов достаточно чтобы пережить инфекцию с минимальными симптомами

например у самого олмесартана + азитро бактрима и миноциклина(доксициклина), т.е. у всех этих 4х драгов есть прямые антиковидные свойства

я где-то уже постил про это

Как переносят вакцинацию те кто на МП?

насколько я знаю пока никто не вакцинировался

Влияет ли вакцинация на течение МП, течение хронического аутоиммунного процесса?

любая вакцина как таковая может быть катализатором хронических воспалительных процессов, в том числе аутоиммунных, так что народ пока не спешит колоться
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
я где-то уже постил про это

https://www.mediterranee-infection....2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf
After 6 days 100% of patients treated with HCQ + Azithromycin were virologically cured

Doxycycline as a potential partner of COVID-19 therapies
Doxycycline as a potential partner of COVID-19 therapies

Antiviral effects of doxycycline

Given the risks of hydroxychloroquine and azithromycin in combination, we suggest hydroxychloroquine with doxycycline as a better alternative to azithromycin. Doxycycline and other tetracycline derivatives such as minocycline exhibit anti-inflammatory effects along with in vitro antiviral activity against several RNA viruses. Use of these agents have been associated with clinical improvement, even reversal of cytokine storm in some infections caused by RNA viruses, such as dengue fever [10].

The mechanism of the antiviral effects of tetracycline derivatives may be secondary to transcriptional upregulation of intracellular zinc finger antiviral protein (ZAP), an encoding gene in host cells [11,12]. ZAP can also bind to specific target viral mRNAs and represses the RNAs translation [13,14]. Experimental studies have used tetracycline to induce the overexpression of host ZAP in HEK293, rats and monkeys cell lines (Vero cells), which contributed to inhibition of RNA viruses such as the Dengue, Ebola, Human Immunodeficiency Virus, Zika, and Influenza A viruses [11,12,[15], [16], [17], [18]].

Also, in vitro studies have showed that doxycycline can repress Dengue virus infection in Vero cells through the inhibition of dengue serine protease enzymes and of viral entry [17,19]. Doxycycline showed the capacity to inhibit dengue virus replication in Vero cells culture and likely it interacts with the dengue virus E protein that is required for virus entry [19]. Similarly, doxycycline controls Chikungunya virus (CHIKV) infection through the inhibition of CHIKV cysteine protease of Vero cells and showed significant reduction of CHIKV blood titer of mice [20].

In addition, tetracycline derivatives such as doxycycline are highly lipophilic antimicrobials that chelate zinc compounds on matrix metalloproteinases (MMPs) of mammalian cells [21], and an in vitro study showed that murine coronaviruses rely on MMPs for cell fusion and viral replication [22]. Other mechanisms of viral fusion and replication by coronaviruses utilize host proteases [22], could be a possible target to doxycycline.

__________________

Based on the available evidence, we believe Tetracyclines may be effective agents in the treatment of Covid-19 due to their ability to chelate Zinc compounds on matrix metalloprotienases (MMP) on which coronaviruses rely heavily for survival, cell infiltration, cell to cell adhesion and replication, many of which has Zinc as part of their MMP complex.

Minocycline is More Potent Than Tetracycline and Doxycycline in Inhibiting MMP-9 in Vitro
https://www.researchgate.net/public..._and_Doxycycline_in_Inhibiting_MMP-9_in_Vitro


...

Inhibition of COVID-19 RNA-Dependent RNA Polymerase by Natural Bioactive Compounds: Molecular Docking Analysis
https://www.researchgate.net/public...ioactive_Compounds_Molecular_Docking_Analysis
Phenolic compounds are known to have antiviral activity against many viruses such as HCV and HIV, through their phenol rings interaction with viral proteins and/or RNA, or via its regulating MAP kinase signaling in host cell defense. The present study aimed to assess polyphenolic compounds (gallic acid, quercetin, caffeine, resveratrol, naringenin, benzoic acid, oleuropein and ellagic acid) as COVID-19 RNA-dependent RNA polymerase (PDB ID 6M71) inhibitors, using a molecular docking.
...
Remdesivir and ribavirin were used as standard antiviral drugs for comparison. Docking analysis results, ranked by binding energy value (ΔG) of several tested ligands toward COVID-19 polymerase were; remdesivir > gallic acid > quercetin > caffeine > ribavirin > resveratrol > naringenin > benzoic acid > oleuropein > ellagic acid. The binding energies were -8.51, - 7.55, - 7.17, -6.10, - 6.01, - 5.79, - 5.69, - 5.54, - 4.94 and -4.59 kcal/mol, respectively. All tested polyphenols performed hydrogen bonds with one or two of the nucleotide triphosphate entry channel (NTP) amino acids in COVID-19 polymerase (ARG 555, ARG 555, LYS 545), except caffeine and oleuropein. Binding of polyphenols to NTP of COVID-19 polymerase may influence in the entry of the substrate and divalent cations into the central active site cavity, inhibiting the enzyme activity. It appears promising that, gallic acid and quercetin exhibited high binding affinity than ribavirin toward COVID-19 polymerase and expressed good drug likeness and pharmacokinetic properties. Therefore, gallic acid and quercetin may represent a potential treatment option for COVID-19. Further researches are urgently required to investigate the potential uses of these polyphenols in COVID-19 treatment. Additionally, resveratrol, naringenin, benzoic and ellagic acid seem to have the best potential to act as COVID-19 polymerase inhibitors.

Quercetin: Grapes, berries, apples, citrus fruits, onions, broccoli, tomatoes and black tea

Naringenin: Citrus fruits such as oranges, mandarins, grapefruit, and acid citrus fruits, namely lemons, bergamots, and limes

Oleuropein: Extra-Virgin Olive Oil

Caffeine: Cocoa beans, kola nuts, tea leaves and coffee beans

Ellagic acid: Pomegranate, strawberries, nuts and seeds

Benzoic acid: Strawberries, cayenne pepper and mustard seeds, cloves and cinnamon

Resveratrol: Grapes, wine, peanuts, and soy

Gallic acid: Blueberry, blackberry, strawberry, grapes, mango and tea

In Silico Screening of Potent Bioactive Compounds from Honey Bee Products Against COVID-19 Target Enzymes
https://chemrxiv.org/articles/prepr...ts_Against_COVID-19_Target_Enzymes/12644102/1
From the early days of the COVID-19 pandemic, side by side to immense investigates to design specific drugs or to develop a potential vaccine for the novel coronavirus. Myriads of FDA approved drugs are massively repurposed for COVID-19 treatment based on molecular docking of selected protein targets that play vital for the replication cycle of the virus. Honey bee products are well known of their nutritional values and medicinal effects. Antimicrobial activity of bee products and natural honey have been documented in several clinical studies and was considered a good alternative for antiviral medications to treat some viral infections. Bee products contain bioactive compounds in the form of a collection of phenolic acids, flavonoids and terpenes of natural origin. We revealed by molecular docking the profound binding affinity of 14 selected phenolics and terpenes present in honey and propolis (bees glue) against the main protease (Mpro) and RNA dependent RNA polymerase (RdRp) enzymes of the novel 2019-nCoV coronavirus. Of these compounds, p-coumaric acid, ellagic acid, kaemferol and quercetin has the strongest interaction with the 2019-nCoV target enzymes, and they may be considered as an effective 2019-nCoV inhibitors.

_______________________

Computational insights into tetracyclines as inhibitors against SARS-CoV-2 M^pro via combinatorial molecular simulation calculations
Computational insights into tetracyclines as inhibitors against SARS-CoV-2 Mpro via combinatorial molecular simulation calculations
The COVID-19 pandemic raised by SARS-CoV-2 is a public health emergency. However, lack of antiviral drugs and vaccine against human coronaviruses demands a concerted approach to challenge the SARS-CoV-2 infection. Under limited resource and urgency, combinatorial computational approaches to identify the potential inhibitor from known drugs could be applied against risen COVID-19 pandemic. Thereof, this study attempted to purpose the potent inhibitors from the approved drug pool against SARS-CoV-2 main protease (Mpro). To circumvent the issue of lead compound from available drugs as antivirals, antibiotics with broad spectrum of viral activity, i.e. doxycycline, tetracycline, demeclocycline, and minocycline were chosen for molecular simulation analysis against native ligand N3 inhibitor in SARS-CoV-2 Mpro crystal structure.



Molecular docking simulation predicted the docking score >−7 kcal/mol with significant intermolecular interaction at the catalytic dyad (His41 and Cys145) and other essential substrate binding residues of SARS-CoV-2 Mpro.

The best ligand conformations were further studied for complex stability and intermolecular interaction profiling with respect to time under 100 ns classical molecular dynamics simulation, established the significant stability and interactions of selected antibiotics by comparison to N3 inhibitor. Based on combinatorial molecular simulation analysis, doxycycline and minocycline were selected as potent inhibitor against SARS-CoV-2 Mpro which can used in combinational therapy against SARS-CoV-2 infection.

Doxycycline:

The docked SARS-CoV-2 Mpro-doxycycline complex was recorded with significant −7.6 kcal/mol docking score and formed five hydrogen bonds with the viral protease by active residues

Tetracycline:

SARS-CoV-2 Mpro docked complex with tetracycline was logged for docking energy of −7.5 kcal/mol and formation of four hydrogen bonds

Demeclocycline
:

SARS-CoV-2 Mpro-demeclocycline complex exhibited significant docking score of −7.4 kcal/mol along with formation of three hydrogen bonds

Minocycline
:

SARS-CoV-2 Mpro-minocycline complex showed substantial binding energy of −7.1 kcal/mol followed by formation of three hydrogen bonds

...
In conclusion, based on docking score and molecular dynamics simulation trajectory analysis, selected four antibiotics can be used as potential SARS-CoV-2 Mpro inhibitor in the order, viz. doxycycline, minocycline, demeclocycline, and tetracycline to challenge the SARS-CoV-2 infection. Hence, the screened and computationally validated antibiotics can be further evaluated for in vitro SARS-CoV-2 Mpro inhibition and viral infection as single dose or in synergistic concentrations for the drug development and combinational therapy against SARS-CoV-2 infection.

_______________________


The impact of high dose oral co-trimoxazole in patients with COVID-19 with hypoxic respiratory failure requiring non-invasive ventilation: A Case Control Study
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.14.21249803v1

Results: 201 patients were identified. Of which 151 patients received CTX in addition to ST (mean age ± SD 59 ± 13 years, 81% male and mean BMI ± SD 28 ± 2) and 50 patients received ST alone (mean age ± SD 63 ± 12, 64% male and mean BMI ± SD 27 ± 2). We observed that the patients with critical COVID-19 receiving CTX in addition to ST had significantly better outcomes including reduced in-patient mortality (13% versus 40%, p <0.001), length of hospital and critical care unit stay (mean, 11 versus 15 days (p <0.001) and 6 versus 11 days (p <0.001) respectively), and the need for mechanical ventilation (16% versus 42%, p <0.001) with improved CRP at day 7 (mean, 38mg/L versus 62mg/L, p = 0.001).

Conclusion These results may be due to the antibiotic and anti-cytokine effects of CTX. Clinical trials are currently underway to test our observations.

Role of Co-trimoxazole in Severe COVID-19 Patients
Role of Co-trimoxazole in Severe COVID-19 Patients - Full Text View - ClinicalTrials.gov

Cotrimoxazole in the Domiciliary Management of Clinically Diagnosed Severe COVID-19: A Case Series.
Cotrimoxazole in the Domiciliary Management of Clinically Diagnosed Severe COVID-19: A Case Series. by Khawer Siddiqui, Mrinal Kanti Das, Alapan Bandyopadhyay :: SSRN

Results: 14 patients received cotrimoxazole in addition to standard therapy. Following start of the treatment regimen, all of the patients showed marked improvement in their clinical parameters including fever and oxygen requirements. In addition we observed that all the patients receiving cotrimoxazole in addition to standard therapy made complete recovery. Only one patient required hospital admission for a transient period.

__________________


The Biology of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein That Can Help Defend Against Viruses and Bacteria
In COVID-19 infection, Lactoferrin may have a role to play in not only sequestering iron and inflammatory molecules that are severely increased during the cytokine burst, but also possibly in assisting in occupying receptors and HSPGs to prevent virus binding. Receptor occupancy is an important characteristic of Lactoferrin, when taken as supplement. Furthermore, it may assist in preventing thrombocytopenia, and hypercoagulation, both prominent features of COVID-19 infection.

fimmu-11-01221-g0006.jpg


Possible action of (1) lactoferrin by occupying binding sites of (2) SARS-CoV-2 that causes COVID-19. (3) Entry into host cells occur when SARS-CoV-2 first attaches to Heparan sulfate proteoglycans (HSPGs). This attachment initiates the first contact between the cell and the virus, concentrating the virus on the cell surface, (4) followed attaching of the virus to the host receptor (ACE2) and association and entering are then facilitated via clathrin-coated pits (5) Virus replication can then happen inside the cell. (6) One of the characteristics of Lactoferrin, is that it attaches to HSPGs. (7) Currently we do not know if ACE2 is also a receptor for lactoferrin. (8) Lactoferrin may block the entry of SARS-CoV-2 into the host cell, by occupying HPSGs, thereby preventing SARS-CoV-2 initial attachment and accumulation on the host cell membrane.

Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19:
Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19 | FullTxt.Org

A prospective observational study was performed in 75 patients with typical symptoms of COVID-19 who tested positive to IgM/IgG rapid test. Patients were isolated and treated at home using remote systems, reviewed twice a day for 10 days, and followed up to 1 month. A liposomal bovine lactoferrin (LLF) nutritional syrup food supplement (32 mg of LF/10 ml plus 12 mg of vitamin C) was administered orally in 4 to 6 doses per day for 10 days. In addition, a zinc solution was administered at the dose of 10 mg/10 ml twice or three times a day. A control group of 12 patients who took only LLF was included. All family members in contact with patients (256 persons) were also treated with half of this dose. The treatment allowed a complete and fast recovery in all patients (100%) within the first 4-5 days. Same treatment at lower dose prevented the disease in healthy persons directly related with the affected patients. Weakness (95%) followed by a dysfunction in the perception of smelling and tasting (88%), cough (83%), muscular pain (67%) were the most frequent complains. LF possess antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects which might be important for the treatment of COVID-19 infection. We conclude that LLF potentially prevent and cure COVID 19 infection.

_____________


Drug repurposing is the most rapid and economic way nowadays to rapidly provide effective drugs for our pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). It was a great debate about ARBs whether to be stopped or continued for patients using them especially at the beginning of the COVID-19 pandemic. In this study, we carried out a virtual screening for almost all members of ARBs (nine) against COVID-19 main protease. Molecular docking as one of the important computational techniques was performed in this work. Interestingly, the tested compounds showed variable binding affinities in the order of N3 inhibitor (10, docked) > Fimasartan (8) > Candesartan (2) > Olmesartan (7) > Azilsartan (9) > Eprosartan (5) > Valsartan (3) > Losartan (1) > Irbesartan (6) > Telmisartan (4). Moreover, Fimasartan (8), Candesartan (2), and Olmesartan (7) were additionally estimated through molecular dynamic simulations monitored via computing the binding free energy using MM-GBSA. The results are promising for rapidly repurposing such drugs (especially, Fimasartan (8) and Candesartan (2)) after further preclinical and clinical studies either alone or in combination with others for the treatment of COVID-19 virus especially known to cause vasodilatation (to prevent blood coagulation) and to reduce inflammation and fibrosis (to prevent pulmonary fibrosis), with well-known safety profiles. In vitro, the virtual findings were consistent with the experimental testing of four representative ARBs. Out of the tested compounds, Olmesartan (7) showed the most promising anti-SARS-CoV-2 activity (IC50 = 1.808 μM, and CC50 = 557.6 μM) with high selectivity index (308.4) against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells. This work may clarify and approve not only the safety of ARBs used by a large group of patients worldwide but also their possible effectiveness against the COVID-19 virus either as a prophylactic or treatment option. It intended also to give a clear spot on the structure-activity relationship (SAR) required for the future design of new drugs targeting the newly emerged SARS-CoV-2 protease by medicinal chemists.
 

М-56

Читатель
Сообщения
36
Лайки
24
Баллы
8
Добрый день уважаемый Дмитрий.
Вы правы "любая вакцина как таковая может быть катализатором хронических воспалительных процессов, в том числе аутоиммунных".
Меня на работе заставили вакцинироваться от COVID-19. После второго введения СПУТНИК-V зримо обострились аутоиммунные процессы. Пришлось усилить противовоспалительную терапию от НЯК, пока не стихнет иммуностимулирующий эффект вакцины (думаю 2-3 мес).
Я почти 6 месяцев на МП и мой организм адаптировался к МП. Сейчас я принимаю 50мг миноциклина в 3 дня и 125мг азитромицина в 10 дней+ кардосал 160мг/сут. По сравнению с первыми 2 месяцами на МП сейчас иммунопатология уменьшилась и вполне терпимая: светочувствительность есть, но слабая и хватает обычных солнцезащитных очков, утомляемость и общая слабость умеренные, АД повысилось до 100-110/60-65мм рт. ст.
Что посоветуете, уважаемый Дмитрий, увеличивать ли дозу антибиотиков и до каких доз? Присоединить третий а/б и какой?
Спасибо за ответ, с наилучшими пожеланиями, Игорь.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Добрый день уважаемый Дмитрий.
Вы правы "любая вакцина как таковая может быть катализатором хронических воспалительных процессов, в том числе аутоиммунных".
Меня на работе заставили вакцинироваться от COVID-19. После второго введения СПУТНИК-V зримо обострились аутоиммунные процессы. Пришлось усилить противовоспалительную терапию от НЯК, пока не стихнет иммуностимулирующий эффект вакцины (думаю 2-3 мес).
Я почти 6 месяцев на МП и мой организм адаптировался к МП. Сейчас я принимаю 50мг миноциклина в 3 дня и 125мг азитромицина в 10 дней+ кардосал 160мг/сут. По сравнению с первыми 2 месяцами на МП сейчас иммунопатология уменьшилась и вполне терпимая: светочувствительность есть, но слабая и хватает обычных солнцезащитных очков, утомляемость и общая слабость умеренные, АД повысилось до 100-110/60-65мм рт. ст.
Что посоветуете, уважаемый Дмитрий, увеличивать ли дозу антибиотиков и до каких доз? Присоединить третий а/б и какой?
Спасибо за ответ, с наилучшими пожеланиями, Игор

Игорь, подойдет любой антибиотик (клиндамицин или бисептол).

У антибиотиков 2 основные задачи:

1) повысить уровень эндотоксемии(через убийство внеклеточных патогенов), которая, стимулируя иммунные клетки задирает уровень витамин д рецепторов(соотв. больше привязок для кальцитриола и олмесартана)

2) убить баки внутри клеток, которые препятствуют повышению экспрессии витамин д рецепторов

соответственно эффективных комбинаций масса .. навскидку комбо из 2х аб:

миноциклин+азитромицин
клиндамицин+бактрим
ивермектин+доксициклин

Основной триггер к смене аб - нормализация состояния(резист), если комбо состоит из меньшего числа аб, то временный резист к нему вырабатывается быстрее(что минус), с другой
стороны комбо из 2х аб можно поменять сразу на 2 других(что плюс). Обычно комбо из 2..3х аб выдыхается за 1..2 месяца(из 2х быстрее чем из 3х).

сверху аб можно накидывать в небольших дозах лактоферрин и цинк:



.. и понижать приток витамина А(как слабого агониста/антагониста вдр):

Vitamin A antagonizes calcium response to vitamin D in man - PubMed
retinyl palmitate intake resulted in a significant decrease in S-calcium when taken alone (-1.0%; p < 0.05) and diminished the calcium response to 1,25(OH)2D3 after the combined intake
 
Последнее редактирование:
Сверху Снизу