Протокол проф. Тревора Маршалла

М-56

Читатель
Сообщения
16
Лайки
4
Баллы
3
Благодарю за ответ, уважаемый Дмитрий.
Как всегда, поражаете и удивляете своим подходом к лечению.
Я думал, что при интервальном применении а/б (раз в 3 дня, раз в 10 дней...) можно на них сидеть годами и не парится насчет развития резистентности.
А Вы считаете надо менять комбинацию каждые 2-3 месяца (при стихании иммунопатологии). Наверно Вы правы.

1. Я правильно понял Вас, что как только уменьшается иммунопатология (Херкс), то надо увеличивать дозировку или менять комбинацию а/б?
То есть при оптимальной терапии надо добиваться терпимого, но вполне ощутимого Херкса?

2. Как думаете СХУ, нарколепсию, тяжесть в плечевом поясе и шее, периодически полуобморочное состояние можно считать проявлением Херкса?

3. Готовлюсь к переходу на бисептол+клиндамицин. Как Вы считаете, через какой промежуток времени целесообразно вновь вернуться к миноциклин+азитромицин? Когда на них вернется чувствительность?

4. В какой дозировке (в сутки) Вы принимали Цинк сульфат, сколько дней и как его перенесли (если уже принимали)?
Такой же вопрос по Лактоферрину: в какой дозировке (в сутки) Вы принимали Лактоферрин, какого производителя, сколько дней и как его перенесли?

5. Какова начальная дозировка и интервал приема доксициклина и ивермектина (если у Вас есть информация)?

С пожеланиями выздоровления Вам и благополучия вашим близким, Игорь.
 

М-56

Читатель
Сообщения
16
Лайки
4
Баллы
3
Добрый день, уважаемый Дмитрий.
Еще один вопрос: если ли смысл прерывать антибактериальную терапию на 1-2 мес?
Или это ухудшает течение выздоровления (происходит откат назад)?
Спасибо за ответ, Игорь.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.336
Лайки
1.398
Баллы
128
Я думал, что при интервальном применении а/б (раз в 3 дня, раз в 10 дней...) можно на них сидеть годами и не парится насчет развития резистентности.

нет, резист постоянно растет - у бактерий есть механизмы противодействия и тетрациклинам и макролидам (мутации компонентов рибосом), поэтому и существуют 3 подхода:

- периодическое поднятие доз (но бесконечно задирать непродуктивно в том смысле, что антибиотики начинают слишком сильно модулировать иммунитет)
- смена антибиотиков
- временная отмена всех антибиотиков(на срок от неск недель до неск месяцев)

как только уменьшается иммунопатология (Херкс), то надо увеличивать дозировку или менять комбинацию а/б?

если есть запас(т.е. максимальные дозировки еще не достигнуты), дозы поднимаются как мера частичного противодействия резисту, на фоне уже макс доз остается только или менять анты или скидывать(медленно понижать) дозировки в 0; причем чем выше доза тем быстрее на нее развивается резист

То есть при оптимальной терапии надо добиваться терпимого, но вполне ощутимого Херкса?

да, по-видимому из всех херксов самый продуктивный(системный) это СХУ - все остальные можно рассматривать как локальные симптомы

Готовлюсь к переходу на бисептол+клиндамицин. Как Вы считаете, через какой промежуток времени целесообразно вновь вернуться к миноциклин+азитромицин? Когда на них вернется чувствительность?

в среднем за пару месяцев чувствительность полностью восстанавливается
клиндамицин хорошо работает как альтернатива азитромицину - в иммунных клетках он накапливается почти так же хорошо как и азитро
бактрим и мино больше работают по внеклеточным бактериям

4. В какой дозировке (в сутки) Вы принимали Цинк сульфат, сколько дней и как его перенесли (если уже принимали)?

я пока не тестировал цинк(пиколинат или бисглицинат) т.к. в моей(преимущественно мясной) диете его и так в избытке + отсутствуют антагонисты абсорбции,
но по отзывам людей с предполагаемым хроническим дефицитом цинка, он очень хорошо дополняет олмесартан в плане продуктивных херксов(CFS) ... как кстати и витамин Ц, и лактоферрин.

Такой же вопрос по Лактоферрину: в какой дозировке (в сутки) Вы принимали Лактоферрин, какого производителя, сколько дней и как его перенесли?

я периодически подкидываю 500мг лакто раз в 10 дней между приемами азитро, некоторые его принимают вместе с антами(т.е. раз в 2..3 дня)

самый лучший производитель - symbiotics lactoferrin(но его в посл время перестали продавать), все остальные примерно одного уровня

5. Какова начальная дозировка и интервал приема доксициклина и ивермектина (если у Вас есть информация)?

скорее всего самые минимальные: 25мг докси(раз в 2 дня) и 1..2 мг ивера(раз в 4 дня)
докси может быть полезен как один из способов пережить временную потерю чувствительности к мино, сам по себе этот ант слабее других тетрациклинов
но нет конкретной инфы, что ивермектин(как макролид) эффективнее азитро, но как вариант временной замены может быть относительно продуктивен
еще по ивермектину неизвестно отношение внутриклеточной к внеклеточной концентрации инвиво(у азитро она > 100, у клиндамицина > 40), т.е. в какой степени он предполагаемо синергетичен олмесартану

Еще один вопрос: если ли смысл прерывать антибактериальную терапию на 1-2 мес?
Или это ухудшает течение выздоровления (происходит откат назад)?

да, если иммунитет при этом не глохнет, отката не будет если у олмесартана все еще будет достаточное кол-во рецепторов для связывания, но это риск по статистике на одном олме люди восстанавливаются и медленнее и не до конца ясна мера продуктивности реакций на одном олме, т.е. есть случаи когда человек сидит на одном олме годами с сильными херксами без существенного прогресса

а антибиотики и частично восстанавливают иммунитет и одновременно не дают ему раскрутиться на слишком высокие обороты (т.е. работают как класс адаптогенов) + создают враждебную среду для микробиома, которая если даже эффективно не убивает, то создает трудности для роста(а убивают уже иммунные клетки).
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.336
Лайки
1.398
Баллы
128
Человеческий кателицидин подавляет инфекцию SARS-CoV-2

Инфекция SARS-CoV-2 начинается с ассоциации его белка spike 1 (S1) с ангиотензин-превращающим ферментом-2 (ACE2) хозяина. Нацеливание на взаимодействие между S1 и ACE2 является практической стратегией против инфекции SARS-CoV-2. Здесь мы демонстрируем обнадеживающие результаты, указывающие на то, что человеческий кателицидин LL37 может одновременно блокировать вирусный S1 и покрывать(маскировать) ACE2. LL37 связывается с рецептор-связывающим доменом (RBD) S1 с высоким сродством (11,2 нМ) и снижает последующее рекрутирование ACE2.

Интраназальное введение LL37 мышам C57, инфицированным аденовирусом, экспрессирующим человеческий ACE2, до или после инвазии псевдовирионом уменьшало инфекцию легких. Исследование выявило универсальный антимикробный пептид у людей в качестве ингибитора прикрепления SARS-CoV-2 с использованием двойных механизмов, что обеспечивает потенциального кандидата для профилактики и лечения коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19).

Только у Homo sapiens VDR отвечает за экспрессию антимикробного пептида кателицидина, первичной защиты внутрифагоцитарной врожденной иммунной системы.

1621119890753.png



1621120012113.png


Анализ экспрессии генов LL-37(кателицедина). Макрофаги, происходящие из моноцитов, инфицированные M. tuberculosis, а также стимулированные LPS(эндотоксином) в течение 18 часов, имели самый высокий уровень экспрессии.

...

Полисахариды астрагала проявляют противоинфекционную активность, индуцируя антимикробный пептид кателицидина человека LL-37 в клетках респираторного эпителия
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.6080

Полисахариды астрагала (APS), один из основных активных компонентов Astragalusmbranaceus, являются эффективным иммуномодулятором, используемым в лечении иммунологических заболеваний в Китае. Однако противоинфекционное действие и механизм APS полностью не изучены. В настоящем исследовании мы обнаружили, что APS индуцировал экспрессию антимикробного пептида кателицидина человека LL-37, ключевой противоинфекционной молекулы хозяина, как на уровне мРНК, так и на уровне белка в респираторных эпителиальных клетках HBE16 и A549. Кроме того, лизат и супернатант от обработанных APS клеток HBE16 проявляли очевидное антибактериальное действие, которое было частично нейтрализовано моноклональным антителом LL-37. Кроме того, APS также значительно увеличивал фосфорилирование p38 MAPK и JNK и вызывал деградацию IκBα. Специфические ингибиторы p38 MAPK, JNK, или NF-κB, очевидно, отменяет индуцированный APS синтез LL-37 и антибактериальную активность, соответственно. Взятые вместе, наши результаты подтвердили усиление APS на индукцию LL-37 и антибактериальное действие в респираторных эпителиальных клетках, что может быть связано с активацией путей p38 MAPK / JNK и NF-κB. Кроме того, эти результаты также подтвердили клиническое применение APS при лечении инфекционных заболеваний.

[..]
Недавно также сообщалось, что APS может эффективно повышать экспрессию TLR4, IL-6 и TNF-α дозозависимым образом, таким образом усиливая антибактериальную активность эпителиальных клеток мочевого пузыря во время инфекций мочевыводящих путей (Yin et al. , 2010). Более того, APS также идентифицирован как лиганд TLR4 в макрофагах мышей (Shao et al., 2004). TLR4 является ключевым рецептором распознавания образов, участвующим в распознавании бактериального LPS в эпителии дыхательных путей. Связывание LPS с TLR4 инициирует множественные внутриклеточные сигнальные каскады, включая пути NF-κB и MAPKs (Kawai & Akira, 2010). Следовательно, повышающая регуляция и активация APS на TLR4 может быть основной причиной, почему APS может активировать пути NF-κB и MAPKs, а также индукцию LL-37. Кроме того, ингибирование p38 MAPK, JNK, и NF-κB с использованием химических ингибиторов не полностью блокирует APS-опосредованную индукцию LL-37, что указывает на то, что некоторые другие сигнальные пути могут участвовать в APS-индуцированных действиях. Напр., Некоторые ядерные рецепторы, такие как VDR и рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), ответственны за индукцию LL-37 (Liu et al., 2006; Peyrin-Biroulet et al., 2010). Недавно несколько исследований показали, что APS регулирует экспрессию PPARγ (Chen et al., 2014; Liu, Bai, Weng, Wang, & Li, 2014), что может вносить вклад в опосредованную APS индукцию LL-37. Таким образом, необходимо исследовать, является ли APS-опосредованное действие следствием чередования других сигнальных путей, включая VDR и PPARγ, что поможет нам более глубоко понять механизмы действия APS. В итоге, мы продемонстрировали, что APS индуцирует экспрессию AMP LL-37 через сигнальные пути p38 MAPK / JNK и NF-κB в респираторных эпителиальных клетках человека, тем самым внося вклад в опосредованное APS антибактериальное действие (Рисунок 5). Кроме того, эти результаты обнадеживают для рассмотрения APS в качестве потенциального кандидата для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и заболеваний, связанных с ослабленным иммунитетом.



Кортикостероиды изменяют характер ответа Toll-подобного рецептора первично изолированных клеток печени мыши с воспалительного состояния на противовоспалительное
Corticosteroids shift the Toll-like receptor response pattern of primary-isolated murine liver cells from an inflammatory to an anti-inflammatory state - PubMed

Цель: мало что известно о механизмах действия кортикостероидов при лечении воспалительных заболеваний печени. Поскольку появляется все больше доказательств того, что стимуляция врожденной иммунной системы играет важную патогенетическую роль в этих состояниях, мы предположили, что стероиды могут мешать активации системы Toll-подобных рецепторов (TLR) в печени.

Чтобы проверить эту гипотезу, непаренхимные клетки печени мышей (клетки Купфера, синусоидальные эндотелиальные клетки печени) и первичные гепатоциты стимулировали лигандами TLR 1-9 в присутствии или в отсутствие дексаметазона . Экспрессию про- и противовоспалительных цитокинов определяли с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией или ELISA, соответственно. Ядерный фактор «каппа-легкая цепь-энхансер» активации активированных В-клеток (NF-κB) оценивали с помощью вестерн-блоттинга.

агонисты TLR(токсины, бактериальные днк, и т.д.) индуцировали экспрессию фактора некроза опухоли-α (TNF-α), IL-6, IL-1β, IFN-β и противовоспалительные цитокины [IL-10, трансформирующий фактор роста-β ( TGF-β)], который дифференцированно модулировался стероидным лечением. Экспрессия TNF-α и IL-6 подавлялась дексаметазоном, тогда как IL-10, но не TGF-β, усиливалась после стимуляции TLR . Продукция IFN-β, индуцированная агонистами TLR 4, но не агонистами TLR 3, ингибировалась дексаметазоном. Сама экспрессия TLR подавлялась обработкой стероидами специфическим для клеточного типа образом. Эти эффекты были связаны с подавлением TLR-опосредованной активации NF-κB.

Передача сигналов TLR модулируется кортикостероидами по типу клеток, что приводит к подавлению экспрессии TLR, супрессии провоспалительных и повышающей регуляции противовоспалительных цитокинов. Это представляет собой пока неизвестный механизм действия кортикостероидов, который может, по крайней мере, частично объяснить их терапевтический эффект при воспалительных заболеваниях печени.


Цинк стимулируют секрецию антимикробного пептида LL-37 (..)
Trace metal zinc stimulates secretion of antimicrobial peptide LL-37 from Caco-2 cells through ERK and p38 MAP kinase - PubMed

Здесь мы изучили, может ли добавка цинка улучшить врожденный иммунитет слизистых оболочек за счет индукции секреции антимикробных пептидов эпителиальными клетками кишечника. Было обнаружено, что цинк индуцирует секрецию антимикробного пептида LL-37 из клетки Caco-2 в дозе (0,63 ± 0,09 нг / мл и 0,54 ± 0,06 нг / мл при 20 мкМ и 50 мкМ соответственно) и в зависимости от времени. Секреция LL-37 увеличилась сразу (1 час) после воздействия 20 мкМ Zn (0,29 ± 0,04 нг / мл), и продолжалась до 48 часов воздействия (0,58 ± 0,05 нг / мл).
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.336
Лайки
1.398
Баллы
128
Никто не хочет затестить? ;)


Многие лекарства нацелены на индивидуальное действие определенного вируса или бактерии. Однако разработка и применение лекарства широкого спектра действия, нацеленного на весь иммунный ответ, позволит одной терапии найти глобальное применение для лечения заболеваний человека. Д-р PR Raghavan, генеральный директор Nanorx Inc, изобрел одну такую пищевую добавку, Metadichol®, которая, как считается, действует через рецепторы витамина D и влияет на иммунную систему.

Устойчивость к антибиотикам и появление новых вирусов, таких как COVID-19, представляют собой серьезную проблему для здоровья человека. Несмотря на то, что исследования вакцин и альтернативных подходов к антибиотикам продолжаются, средство широкого спектра действия, способное поражать как бактерии, так и вирусы, могло бы стать дополнительным инструментом в борьбе с инфекционными заболеваниями.
Общее у бактерий и вирусов - это структура их клеточных мембран. Клеточные мембраны как бактерий, так и вирусов сформированы из липидного бислоя. Эта липидная мембрана состоит из двух слоев липидных молекул (фосфолипидов, жиров, восков и стеринов), направленных в противоположных направлениях. Мембрана удерживает молекулы, такие как белки, внутри организма и предотвращает их диффузию в области клетки, где они не требуются. Однако молекулы все еще могут перемещаться изнутри клетки наружу и наоборот с помощью насосов, которые пересекают липидный бислой. Когда структура липидного бислоя теряется, например, в поврежденных или умирающих клетках, иммунные клетки распознают это и уничтожают клетку.

Д-р Р. Р. Рагхаван, генеральный директор Nanorx Inc, работает в области наномедицины, и его компания стремится предоставить решение, которое может быть применено в самых разных условиях, отойдя от подхода «один препарат - одна цель».
Метадихол® и рецепторы витамина D
В 2008 году доктор Рагхаван разработал продукт под названием «Метадихол®» (также известный как «Nanosoma® Nanoojas®»), который с тех пор получил патенты в США, а также во всем мире. Metadichol® изготовлен из абсорбируемой наноэмульсии типа липидной молекулы, называемой поликозанолом, обычно содержащейся в таких продуктах, как арахис, сахарный тростник, рис и пшеница. Поликозанолы, содержащиеся в продуктах, которые мы едим каждый день, уже много лет используются в качестве пищевых добавок, поскольку в ряде исследований было предложено снизить уровень холестерина.
Метадихол® конкурирует, связываясь с рецепторами витамина D, вытесняя бактерии или вирусы[с лиганда] и обеспечивая нормальное функционирование иммунной системы.

Metadichol® теперь превратился в наноэмульсию, систему доставки, часто используемую для доставки лекарств, которая включает смесь двух жидкостей, таких как вода в масле или масло в каплях воды. Это позволяет контролировать или замедлять высвобождение веществ, таких как лекарства, генетический материал или другие биологически активные ингредиенты; он также увеличивает стабильность и биодоступность веществ. Этот нано-состав оказывает уникальное воздействие на другие биомаркеры различных заболеваний, которых нет в нано-составах.
Считается, что метадихол® действует на рецепторы витамина D (VDR), которые можно найти во многих различных тканях по всему телу, включая иммунные клетки. Доктор Рагхаван и его команда опубликовали работу, в которой показано, что он действует как обратный агонист на ядерные рецепторы, тироид A (THRA) и тироид B (ThRB), арильный углеводородный рецептор (ARH), ядерный рецептор ROR Gamma (RORC) и эстроген. родственный рецептор альфа (ESRRA). Благодаря этому действию он может активировать все остальные 48 ядерных рецепторов.

Влияние Метадихола на экспрессию генов.

Бактерии и вирусы часто связываются с VDR, которые отвечает за врожденный иммунитет, обеспечивая эффективный ответ против вторжения патогенов. Считается, что Metadichol® конкурентно вытесняет бактерии, прикрепленные к VDR, и обеспечивает нормальное функционирование врожденного иммунного ответа.

Если это так, то это сделало бы Метадихол® единственным известным обратным агонистом VDR, что означает, что он связывается с тем же участком, что и природный лиганд рецептора витамина D (1,25 дигидрокси витамин D3), но вызывает совершенно другой ответ. от агониста витамина D3. Доктор Рагхаван предполагает, что Метадихол® может быть агонистом протеина, действуя как положительный, так и отрицательный агонист одного и того же рецептора.


COVID-19
В публикации (ожидающей экспертной оценки) доктор Рагхаван недавно сообщил, что Метадихол® может быть потенциальным терапевтическим средством против COVID-19, поскольку он успешно показал, что в лабораторных условиях это соединение может предотвращать репликацию вируса в линии клеток человека. . Доктор Рагхаван предполагает, что Metadichol® может ингибировать белок TMPRSS2, используемый коронавирусом для связывания с его клетками-мишенями, поэтому блокирование этого пути заражения эффективно останавливает механизмы проникновения в клетки, используемые вирусом.

Эксперимент на клеточной культуре также показал, что Metadichol® способен подавлять репликацию вируса и, как обсуждалось выше, может также влиять на иммунный ответ через путь витамина D. Кроме того, при известных сопутствующих заболеваниях COVID-19, таких как гипертония и диабет, также может помочь Метадихол.
В 1903 году Томас Альва Эдисон сказал: «Врач будущего не будет давать лекарств, но будет интересовать своего пациента заботой о человеческом теле, питанием, а также причиной и предотвращением болезней». Metadichol® может осуществить его видение.
Были проведены дальнейшие исследования клеточных культур, в которых основное внимание уделялось ряду других вирусов, включая грипп, лихорадку Эбола и желтую лихорадку. Однако эти результаты еще не были переведены на модели грызунов или животных. Ряд тематических исследований, каждое из которых посвящено изучению различных заболеваний, также продемонстрировали преимущества добавки при вирусных заболеваниях и других заболеваниях, таких как диабет 2 типа, кожные заболевания и гипертония.
Исследования, проведенные в Индии, США и Швейцарии, показали, что Метадихол® эффективен против бактерий, туберкулеза и малярии. Д-р Рагхаван сообщает об обнадеживающих результатах исследований, посвященных изучению воздействия этого соединения на борьбу с туберкулезом. Исследования показали, что можно ингибировать рост лекарственно-устойчивых МЛУ, а также ШЛУ in vitro . Клинические исследования у больных туберкулезом продолжаются, чтобы изучить его потенциал в качестве иммунного усилителя против туберкулеза.

Новая пищевая добавка
Метадихол® - нетоксичный продукт, изготовленный из возобновляемых источников. Он доступен в виде спрея, съедобного геля и в форме крема. При использовании местного крема или геля, наносимого на кожу, Метадихол может способствовать терапевтическому и иммунному воздействию витамина D, в дополнение к усилению использования витамина С и образования коллагена.

Наноэмульсии привлекают внимание благодаря их улучшенной способности к растворению лекарств, длительному сроку хранения, простоте приготовления и улучшенной биодоступности лекарств. Метадихол® растворим в воде и способен проникать в клетки и воздействовать на ядерные рецепторы, связываться с ДНК и регулировать экспрессию генов. Считается, что Метадихол® увеличивает активность теломеразы в клетках пуповины в 16 раз при дозе 1 пикограмм / мл и тем самым может оптимизировать количество иммунных клеток в организме, доступных для борьбы с инфекциями, а также потенциал для обращения вспять старения.
Когда этот способ доставки сочетается с соединением, о котором сообщается о пользе для ряда заболеваний человека, становится ясно, почему Метадихол® имеет такой большой потенциал для здоровья человека.

1622226092000.png


Основной доклад : J Bacteriol Parasitol

Аннотация :​

Метадихол (патент США 8722093) представляет собой наноэмульсию длинноцепочечных спиртов, содержащихся во многих пищевых продуктах. Его обычно называют поликозанолом, и он присутствует в таких продуктах, как рис, сахарный тростник, пшеница и арахис. Метадихол действует на ядерные рецепторы витамина D (VDR) (патент США 9 006 292), которые присутствуют в клетках по всему телу, чтобы стимулировать иммунную систему и подавлять различные болезненные процессы, возникающие в результате микробной инфекции. Мы проверили противовирусную активность Метадихола® против вирусов, бактерий, грибков, паразитов и дрожжей. Он активен против более 40 разновидностей микробов. В анализах in vitro метадихол не показал цитотоксичности и сильно ингибировал гибель клеток, вызванную каждым из протестированных микробов. Будут представлены исследования механизмов и экспрессии генов, а также тематические исследования на людях. Метадихол - безопасный и эффективный ингибитор микробов в организме человека. Поскольку известно, что он связывается с рецептором витамина D (VDR) (патент США 9 006 292), его механизм действия, вероятно, включает конкурентное вытеснение микробных частиц из VDR на мембранах клеток-хозяев. Поскольку он состоит из натуральных компонентов обычных продуктов питания и не имеет известных отрицательных побочных эффектов, метадихол может служить новым противомикробным средством широкого спектра действия, которое сегодня угрожает человечеству.

Биография :​


Р. Р. Рагхаван - генеральный директор и основатель Nanorx Inc в Нью-Йорке, США. Он получил докторскую степень по органической химии в Государственном университете Орегона (1979 г.) и степень магистра химии (1972 г.) в ИИТ Мумбаи, Индия. Он работал над открытием новых лекарств более 25 лет в Колумбийском университете, Институте Макса Планка, Германия, Ciba-Geigy (ныне Novartis) и Boehringer Ingelheim. У него более 12 утвержденных патентов и еще 15 заявок на патенты, ожидающих рассмотрения.
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.336
Лайки
1.398
Баллы
128

"Jim Stephenson Jr":

Соотношение имеет значение, активного «витамина D» к запасу витамина Д. Бактериальные лиганды настоящие. Это не дым и не зеркала, ребята. Это мошенничество с дефицитом. Проблема с D слишком велика, особенно у больных.

Рецептор витамина D и этиология RANTES / CCL-выраженного жирово-дегенеративного остеолиза челюстной кости: интерфейс между остеоиммунологией и метаболизмом кости

Недавние исследования витамина D показывают, что наше нынешнее понимание факторов, ведущих к хроническому воспалению, должно быть пересмотрено. Одним из ключевых механизмов, посредством которого происходит микробная иммуносупрессия, является подавление одного из наиболее распространенных рецепторов ядра эндогенных клеток: рецептора витамина D (VDR). Аутоиммунные заболевания могут быть связаны с дезактивацией VDR (VDR-deac), которая возникает, когда рецептор больше не может транскрибировать противомикробные агенты. Избыток 1,25-дигидроксивитамина D (1,25D) не превращается в 25-гидроксивитамин D (25D); таким образом, высокие уровни 1,25D могут сопровождаться низкими значениями 25D.

Поскольку 1,25D способствует активности остеокластов и может, таким образом, вызывать остеопороз, жировой дегенеративный остеолиз челюсти (FDOJ), как описано нашей командой, эффект также может быть связан с VDR-deac.

Заключение

Клинические данные демонстрируют взаимодействие между VDR-deac и провоспалительной сверхэкспрессией RANTES / CCL5 у пациентов с FDOJ.

Этиология хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и артериосклероз, не выяснена. Широко признано, что с развитием таких заболеваний связаны несколько факторов, в том числе генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды и питания. Недавно современные метагеномные исследования внутри- и внеклеточных генов показали, что на протяжении столетий тысячам микробов удалось навсегда обосноваться в наших телах.

Умный механизм, направленный на достижение этой цели, - это дезактивация рецептора витамина D (VDR); внутрифагоцитарные бактерии продуцируют лиганды, дезактивирующие VDR. В свою очередь, патогенные бактерии разработали механизмы, позволяющие изменять иммунный ответ хозяина и уклоняться от него. Таким образом, интерлейкин (IL) -2 и интерферон гамма (IFN-γ) выключают собственный врожденный иммунитет организма, что делает возможной иммуногенную реакцию, особенно в случае внутриклеточных микроорганизмов.

Исследователи обнаружили, что маркеры аутоиммунных заболеваний могут значительно увеличиваться при наличии хронических микобактериальных инфекций. Достижения в методах обнаружения с использованием улучшенных методов культивирования на основе генома с большой вероятностью значительно увеличат число известных патогенов, участвующих в хронических заболеваниях. Все чаще признается, что бактерии могут существовать как варианты с дефицитом клеточной стенки (также известные как L-формы) и как «устойчивые» формы в метагеномных бактериальных сообществах.

С помощью VDR 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25 [OH] 2D3 / 1,25D) регулирует иммунную систему, которая присутствует в большинстве типов иммунных клеток, особенно в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках. В целом, врожденная иммунная система усиливается, а адаптивная иммунная система подавляется 1,25D.

Таким образом, эффективный иммунный ответ во многом зависит от эндокринной системы витамина D, которая отвечает за баланс воспалительных и противовоспалительных процессов. VDR транскрибирует более 1400 генов, что составляет 4% всех генов человека и которые больше не могут быть транскрибированы при деактивации VDR. VDR также влияет на паратгормон и рецепторы, чувствительные к кальцию, и, таким образом, необходим для поддержания хорошо регулируемого гомеостаза кальция в кости. Следовательно, VDR участвует в системных нарушениях метаболизма кальция, а также в утилизации витамина D при жировом дегенеративном остеолизе челюстной кости (FDOJ).

Однако прямое обнаружение VDR-deac пока невозможно в стандартных лабораториях, поскольку это рецептор ядра клетки, который находится в митохондриях. На практике простое надежное измерение необходимо для определения состояния сложной системы регуляции витамина D. Из обсуждения в соответствующей литературе можно сделать вывод, что коэффициент D1.25/D25 > 1,3 может рассматриваться как эталонное значение для VDR-deac.

Как отмечалось ранее, микробы, включая Mycobacterium tuberculosis, Borrelia и вирус Эпштейна-Барра (EBV), подавляют активность VDR. В случае, если физиологически активная форма 1,25D превышает нормальные значения, это может привести к соответствующему снижению на 25D. Следовательно, все больше экспертов по витамину D начинают пересматривать вопрос о добавлении витамина D среди населения в целом.

Аутоиммунные заболевания часто коррелируют с высокими значениями 1,25D и низкими значениями 25D (что связано с предполагаемым «дефицитом витамина D»), и это также имеет место в когорте исследования FDOJ, на которую исключительно влияют ISD: низкие уровни 25D обратно коррелированы с высокими уровнями 1,25D. В соответствии с паттернами заболевания, демонстрируемыми когортой FDOJ, аномально низкие уровни метаболита 25D связаны с общей смертностью и повышением заболеваемости по меньшей мере 40 различными хроническими инфекциями. Конечно, прием витамина D часто считается иммунодепрессивным. Например, по словам Арнсона и др., «Витамин D влияет на иммунную систему на многих уровнях и посредством ряда механизмов. Витамин D обладает рядом иммунодепрессивных свойств и в целом имеет такой эффект ».

Феномен дезактивации рецептора витамина D

Клинические данные, доступные для широкого спектра аутоиммунных заболеваний, показывают, что врожденная иммунная функция может быть восстановлена восстановлением функции VDR. Индуцированные бактериями лиганды VDR деактивируют эту функцию. Известно, что проникновение микроорганизмов в клетку происходит в случае вирусов. Однако менее известно, могут ли бактерии мигрировать в клетку путем изменения формы. Превращение бактерий в так называемые «формы с дефицитом клеточной стенки» является условием их поглощения клетками. Бактерии, которые наиболее эффективно инфильтрируют клетки в VDR, являются хорошо известными возбудителями хронических инфекций (например, туберкулеза, бореллиоза, хламидийных инфекций, инфекций, вызываемых всеми формами вируса герпеса, EBV, вируса цитомегалии и инфекций Aspergillus sp.). Внутриклеточные бактерии могут модулировать продукцию цитокинов, а активация цитокинов в моноцитах и макрофагах заметно ингибирует транскрипцию гена 1,25D / VDR. Капнины - это активные вещества, вырабатываемые этими микробами, которые способны выводить из строя VDR. Если присутствует VDR-deac, возрастает вероятность того, что организм не будет атаковать собственные ткани при аутоиммунных заболеваниях; скорее, вырабатываются антитела, направленные против определенных частей метагеномных сообществ микробов. Внутриклеточные микробы, живущие в ядерных клетках, могут вмешиваться в механизмы транскрипции и восстановления ДНК, что позволяет им запускать многие дисфункции, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Иммуносупрессия микробов успешна в результате подавления VDR. Дефекты передачи сигнала VDR ранее были связаны с бактериальными инфекциями и хроническим воспалением. Еще в 2010 году Проал и др. Сообщили, что VDR влияет как минимум на 1400 генов, многие из которых связаны с аутоиммунными заболеваниями и раком. В 2005 году Ван и др. Использовали эмуляцию in silico, чтобы продемонстрировать, что сульфонолипидный капнин, который создается биопленочными бактериальными видами родов Cytophaga, Capnocytophaga, Sporocytophaga и Flexibacter, может связываться с VDR и тем самым снижать его активность. Опубликованные модели предсказывают, что по мере накопления повышенных концентраций 1,25D в ядросодержащих клетках они будут все больше занимать лиганд-связывающие карманы этих рецепторов, вытесняя их эндогенные лиганды.

Исследование показало, что в ответ на 1,25D нормальные остеокласты увеличивают выработку кислых гидролаз и впоследствии увеличивают количество клеток. Это означает, что опосредованная остеокластами резорбция кости увеличивается как функция 1,25D. Высокие значения 1,25D, в свою очередь, являются результатом хронического воспаления в сочетании с VDR-deac. Следовательно, именно хронический воспалительный процесс вызывает остеопороз, а не «дефицит витамина D». Низкие значения 25D являются только следствием вышеупомянутого контекста. Таким образом, попытки способствовать заживлению в случаях FDOJ с чрезмерным добавлением витамина D являются иммунологически контрпродуктивными.

Одновременно VDR-deac предотвращает вклад 1,25D в экспрессию антимикробных пептидов (AMP), таких как кателицидин и бета-дефенсин, которые помогают устранить патогены. В общем, врожденная иммунная система стимулируется 1,25D, а адаптивная иммунная система подавляется. Таким образом, эффективный иммунный ответ во многом зависит от эндокринной системы витамина D3, ответственной за баланс провоспалительных и противовоспалительных элементов. Эта взаимосвязь проиллюстрирована Blaney et al. В исследовании 100 пациентов с аутоиммунными и хроническими заболеваниями: 85% пациентов показали уровни 1,25D, которые были> 46,2 нг / л без гиперкальциемии. Кроме того, большие и надежные исследования, проведенные с данными о датском населении, показали, что среднее значение 1,25D в нормальной популяции составляло 29 нг / л со стандартным отклонением 9,5. Кроме того, обзор литературы подтвердил связь повышенных уровней 1,25D с метаболизмом костей. Было обнаружено, что повышенный 1,25D регулирует активность VDR в тонком кишечнике. Это, в свою очередь, транскрибирует и размножает гены, транспортирующие кальций и фосфор через эпителий кишечника. Таким образом, реакция слизистой оболочки и резорбция кальция и фосфора зависят от компетентно активированного VDR, в то время как увеличение 1,25D снижает компетентность VDR. Тот факт, что резорбция кальция и фосфора может подавляться, когда активность VDR нарушена увеличением 1,25D, иллюстрируется исследованием пациентов с болезнью Крона с повышенными уровнями 1,25D и низкой минеральной плотностью костей. Был сделан вывод, что лечение основного хронического воспаления улучшает метаболическое заболевание костей. Brot et al51 обнаружили, что повышенные уровни 1,25D были связаны со значительным снижением плотности и содержания костной ткани, а также с увеличением метаболизма костной ткани. При уровнях> 42 нг / л 1,25D стимулирует активность остеокластов в кости. Это приводит к развитию остеопороза, переломам зубов и кальцификации мягких тканей. Соответственно, было обнаружено, что сочетание высоких уровней 1,25D и низких 25D связано с самыми низкими уровнями минеральных веществ в костях и наихудшим здоровьем костей. Схематический обзор на рисунке 8 иллюстрирует взаимосвязь между VDR-deac, аутоиммунными и системными заболеваниями и FDOJ.

Заключение

В ходе эволюции реакции на микробы привели к точно настроенным иммунным ответам.56 Настоящее исследование привлекает внимание к обсуждению вопросов микробиома, а также внутриклеточных инфекций и нарушений метаболизма костей и сигнальных путей. Мы подробно описываем взаимосвязь между деактивированными VDR, аутоиммунными и системными заболеваниями, нарушенным метаболизмом костей и остеолизом FDOJ. При этом внимание привлекается к вопросу о том, может ли системное перекрестное связывание VDR-deac и сверхэкспрессии R / C, происходящей из FDOJ, быть ответственным за развитие иначе необъяснимых системных воспалительных реакций. Мы обнаружили, что VDR-deac и метаболическая регуляция в минеральном матриксе челюстной кости в сочетании с системной дисрегулируемой передачей сигнала играют решающую роль в развитии воспалительного состояния FDOJ.

1623276119941.png
 
Сверху Снизу