Протокол проф. Тревора Маршалла

Julia ~

Ветеран форума
Сообщения
7.457
Лайки
5.355
Баллы
128
1. CYP24A1 - Wikipedia

2. 24 фев 2019
Маршалл и Ко: "Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D несколькими эффектами, опосредованными VDR (рис. 6 ). Усиленный VDR:
транскрибирует CYP24A1 и CYP3A4 (ферменты, которые уменьшают производство 1,25 (OH) 2D) [ 147 ].
репрессирует CYP27B1 (фермент, который гидроксилирует 25 (OH) D до 1,25 (OH) 2D), так что синтезируется меньше 1,25 (OH) 2D [ 146 ].
Предложенная гипотеза для восстановления почечного контроля 1,25 (OH) 2D с помощью олмесартана. Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D с помощью нескольких механизмов."
(Отмечу: "считается", "гипотеза")
Блокирует, транскрибирует и репрессирует. А бактерии тут, похоже, практически ни при чем. Постольку, поскольку они просто там есть (?, тоже по теории) в предложенных условиях. На них свалили всю "вину" для того, чтобы удержать все в парадигме постулата Коха - бактерии являются причиной заболеваний - хотя явно видно, что это далеко не так, так как развитию заболевания дожны быть соответствующие условия. На этом постулате держатся все мировое видение страха перед ужасными инфекциями - (бизнес) вакцинации, (бизнес)фарма, (бизнес)медицина.

3.
CYP24A1 is more widely expressed than is the CYP24A1 that catalyzes multiple hydrolyzing steps involving the side chains of 25(OH)D and 1,25(OH)D, mainly through a 24- or 23-hydroxylation pathways CYP24A1 - an overview | ScienceDirect Topics (смотреть всё)

4. и т.д.
Effects of repeated administration of rifampicin and isoniazid on vitamin D metabolism in mice

Rifampin in CYP24A1-related Hypercalcemia and Hypercalciuria (RICHH)

The Antibiotic Rifampin to Reduce High Levels of Blood and Urine Calcium in IIH

CYP3A4 Induction by Rifampin: An Alternative Pathway for Vitamin D Inactivation in Patients With CYP24A1 Mutations
..CYP3A4 is a P450 enzyme that inactivates many drugs and xenobiotics and may represent an alternative pathway for inactivation of vitamin D metabolites.

А бактериев нетути.. :pompus:
Подскажите, где было перечисление естественных активаторов ВДР в исследовании-ревью Маршалла?
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
У меня д1.25 вырос на олме до 30(на фоне падения д25 до 10) - я видел перекосы до д25=5/д1.25=100 на Олме у многих.

Подскажите, где было перечисление естественных активаторов ВДР в исследовании-ревью Маршалла?

естественных с системным эффектом кроме кальцитриола как бы нет, есть много искусственных -

 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Rifampin in CYP24A1-related Hypercalcemia and Hypercalciuria (RICHH)

Idiopathic infantile hypercalcemia (IIH; omim 143880) is a genetic disorder of mineral metabolism characterized by severe hypercalcemia and/or hypercalciuria, suppressed serum levels of parathyroid hormone (PTH) and elevated levels of the active vitamin D metabolite, 1,25(OH)2D. Biallelic inactivating mutations of CYP24A1, the gene encoding the 24-hydroxylase enzyme that represents the principal pathway for inactivation of vitamin D metabolites, cause the most common and severe form of IIH.

неплохо :)
 

Julia ~

Ветеран форума
Сообщения
7.457
Лайки
5.355
Баллы
128
У меня д1.25 вырос на олме до 30(на фоне падения д25 до 10) - я видел перекосы до д25=5/д1.25=100 на Олме у многих.
Не знаю, что у Вас выросло, у Вас вечно, то растет, то падает, то супресс хорошо, то вдруг иногда плохо, то ниже 10 вит.Д нада, то это подбордюрный супресс.. Не об этом сейчас речь.
естественных с системным эффектом кроме кальцитриола как бы нет, есть много искусственных -
Ай-ай-ай, таблеточки, таблеточки толкаем (с).. Было. В одном из центральных ревью об Олмесартане..
Idiopathic infantile hypercalcemia (IIH; omim 143880) is a genetic disorder of mineral metabolism characterized by severe hypercalcemia and/or hypercalciuria, suppressed serum levels of parathyroid hormone (PTH) and elevated levels of the active vitamin D metabolite, 1,25(OH)2D. Biallelic inactivating mutations of CYP24A1, the gene encoding the 24-hydroxylase enzyme that represents the principal pathway for inactivation of vitamin D metabolites, cause the most common and severe form of IIH.
неплохо :)
Что.. :unsure: Про что..
 

Julia ~

Ветеран форума
Сообщения
7.457
Лайки
5.355
Баллы
128
ниже 10 надо в том числе для стабилизации симптомов от антибиотиков и исключения кальциемии
Для исключения кальциемии должен быть сбалансированый распад 1,25Д, а его обеспечивает транскрипция CYP24A1 и CYP3A4 через активацию ВДР (и последующее подавление CYP27B1, который обеспечивает продукцию 1,25Д) . Стабилизация симптомов от антибиотиков покоряет.. Может подумаете как тяжелых больных лечить химиотерапией пока они на химиотерапии не добьются отсутствия симптомов? :unsure: Ответ напрашивается трагический..
Значит экстремальная иммуносупрессия нужна для того, чтобы добиваться снижения уровня 1,25Д, препаратом активировать ВДР, что обеспечивает транскрипцию ферментов, которые обеспечивает распад 1,25Д, а также добиваться активации макрофагов чтобы снизить их излишний фагоцитоз, и при этом еле ползать.. :unsure:
 

Julia ~

Ветеран форума
Сообщения
7.457
Лайки
5.355
Баллы
128
естественных с системным эффектом кроме кальцитриола как бы нет, есть много искусственных -
Не думаю, что больше нет, и нет других естественных путей.. Вот этот отрывок:
(Restoration of VDR competence)
The ability to mount an appropriate immune system response to intracellular infection is highly dependent on a competent VDR [159]. When it appears that 1,25(OH)2D is unable to up-regulate the VDR due to microbial activity, VDR competence may be restored with another VDR ligand which acts as an agonist; an agonist increases the signal transduction activity of a cell when bound to a receptor on that cell. Over 3000 synthetic VDR ligands have been identified, but most of these 1,25(OH)2D analogues have no clinical use because of their undue disruption to calcium regulation [160]. A number of non-vitamin D VDR ligands have also been identified: curcumin, omega-6 fatty acids (e.g., arachidonic acid, linoleic acid), and lithocolic acid (LCA) but are not being used for this purpose [161, 162].

Например, lithocolic acid (LCA), желчная литохолевая кислота индуцирует CYP24A1 (который обеспечивает распад 1,25Д).

1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) [1,25(OH)(2)D(3)], a vitamin D receptor (VDR) ligand, regulates calcium homeostasis and also exhibits noncalcemic actions on immunity and cell differentiation. In addition to disorders of bone and calcium metabolism, VDR ligands are potential therapeutic agents in the treatment of immune disorders, microbial infections, and malignancies. Hypercalcemia, the major adverse effect of vitamin D(3) derivatives, limits their clinical application. The secondary bile acid lithocholic acid (LCA) is an additional physiological ligand for VDR, and its synthetic derivative, LCA acetate, is a potent VDR agonist. In this study, we found that an additional derivative, LCA propionate, is a more selective VDR activator than LCA acetate. LCA acetate and LCA propionate induced the expression of the calcium channel transient receptor potential vanilloid type 6 (TRPV6) as effectively as that of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase (CYP24A1), whereas 1,25(OH)(2)D(3) was more effective on TRPV6 than on CYP24A1 in intestinal cells. In vivo experiments showed that LCA acetate and LCA propionate effectively induced tissue VDR activation without causing hypercalcemia. These bile acid derivatives have the ability to function as selective VDR modulators.

The human vitamin D receptor (VDR) is a key nuclear receptor that binds nutritionally derived ligands and exerts bioeffects that contribute to bone mineral homeostasis, detoxification of exogenous and endogenous compounds, cancer prevention, and mammalian hair cycling. Liganded VDR modulates gene expression via heterodimerization with the retinoid X receptor and recruitment of coactivators or corepressors. VDR interacts with the corepressor hairless (Hr) to control hair cycling, an action independent of the endocrine VDR ligand, 1,25-dihydroxyvitamin D3. We report novel dietary ligands for VDR including curcumin, γ-tocotrienol, and essential fatty acid derivatives that likely play a role in the bioactions of VDR.
 
Последнее редактирование:

Julia ~

Ветеран форума
Сообщения
7.457
Лайки
5.355
Баллы
128
24 окт. 2018
Щас будет поток текстов про билиарные системы, метронидазол как продраг(не антибиотик), пчел и проч бред и ересь хронически воспаленного сознания.
Я в очередной раз приготовился. :D
Ага, поговорим..? :)

Therapeutic applications for novel non-hypercalcemic vitamin D receptor ligands

Lithocholic Acid Is a Vitamin D Receptor Ligand That Acts Preferentially in the Ileum

Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acetate, a bile acid derivative
The vitamin D receptor (VDR), a member of the nuclear receptor superfamily, mediates the biological actions of the active form of vitamin D, 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3). It regulates calcium homeostasis, immunity, cellular differentiation, and other physiological processes. Recently, VDR was found to respond to bile acids as well as other nuclear receptors, farnesoid X receptor (FXR) and pregnane X receptor (PXR). The toxic bile acid lithocholic acid (LCA) induces its metabolism through VDR interaction. To elucidate the structure-function relationship between VDR and bile acids, we examined the effect of several LCA derivatives on VDR activation and identified compounds with more potent activity than LCA. LCA acetate is the most potent of these VDR agonists. It binds directly to VDR and activates the receptor with 30 times the potency of LCA and has no or minimal activity on FXR and PXR. LCA acetate effectively induced the expression of VDR target genes in intestinal cells. Unlike LCA, LCA acetate inhibited the proliferation of human monoblastic leukemia cells and induced their monocytic differentiation. We propose a docking model for LCA acetate binding to VDR. The development of VDR agonists derived from bile acids should be useful to elucidate ligand-selective VDR functions.

Crystal structures of complexes of vitamin D receptor ligand-binding domain with lithocholic acid derivatives
...However, most of the hydrophobic and hydrophilic interactions observed in the complex with 1,25(OH)2D3 are reproduced in the complexes with LCA and its derivatives...

Structural insights into the molecular mechanism of vitamin D receptor activation by lithocholic acid involving a new mode of ligand recognition
The vitamin D receptor (VDR), an endocrine nuclear receptor for 1α,25-dihydroxyvitamin D3, acts also as a bile acid sensor by binding lithocholic acid (LCA). The crystal structure of the zebrafish VDR ligand binding domain in complex with LCA and the SRC-2 coactivator peptide reveals the binding of two LCA molecules by VDR. One LCA binds to the canonical ligand-binding pocket, and the second one, which is not fully buried, is anchored to a site located on the VDR surface. Despite the low affinity of the alternative site, the binding of the second molecule promotes stabilization of the active receptor conformation. Biological activity assays, structural analysis, and molecular dynamics simulations indicate that the recognition of two ligand molecules is crucial for VDR agonism by LCA. The unique binding mode of LCA provides clues for the development of new chemical compounds that target alternative binding sites for therapeutic applications.

и т.д.
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
24 окт. 2018

Ага, поговорим..? :)

Therapeutic applications for novel non-hypercalcemic vitamin D receptor ligands

Lithocholic Acid Is a Vitamin D Receptor Ligand That Acts Preferentially in the Ileum

Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acetate, a bile acid derivative
The vitamin D receptor (VDR), a member of the nuclear receptor superfamily, mediates the biological actions of the active form of vitamin D, 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3). It regulates calcium homeostasis, immunity, cellular differentiation, and other physiological processes. Recently, VDR was found to respond to bile acids as well as other nuclear receptors, farnesoid X receptor (FXR) and pregnane X receptor (PXR). The toxic bile acid lithocholic acid (LCA) induces its metabolism through VDR interaction. To elucidate the structure-function relationship between VDR and bile acids, we examined the effect of several LCA derivatives on VDR activation and identified compounds with more potent activity than LCA. LCA acetate is the most potent of these VDR agonists. It binds directly to VDR and activates the receptor with 30 times the potency of LCA and has no or minimal activity on FXR and PXR. LCA acetate effectively induced the expression of VDR target genes in intestinal cells. Unlike LCA, LCA acetate inhibited the proliferation of human monoblastic leukemia cells and induced their monocytic differentiation. We propose a docking model for LCA acetate binding to VDR. The development of VDR agonists derived from bile acids should be useful to elucidate ligand-selective VDR functions.

Crystal structures of complexes of vitamin D receptor ligand-binding domain with lithocholic acid derivatives
...However, most of the hydrophobic and hydrophilic interactions observed in the complex with 1,25(OH)2D3 are reproduced in the complexes with LCA and its derivatives...

Structural insights into the molecular mechanism of vitamin D receptor activation by lithocholic acid involving a new mode of ligand recognition
The vitamin D receptor (VDR), an endocrine nuclear receptor for 1α,25-dihydroxyvitamin D3, acts also as a bile acid sensor by binding lithocholic acid (LCA). The crystal structure of the zebrafish VDR ligand binding domain in complex with LCA and the SRC-2 coactivator peptide reveals the binding of two LCA molecules by VDR. One LCA binds to the canonical ligand-binding pocket, and the second one, which is not fully buried, is anchored to a site located on the VDR surface. Despite the low affinity of the alternative site, the binding of the second molecule promotes stabilization of the active receptor conformation. Biological activity assays, structural analysis, and molecular dynamics simulations indicate that the recognition of two ligand molecules is crucial for VDR agonism by LCA. The unique binding mode of LCA provides clues for the development of new chemical compounds that target alternative binding sites for therapeutic applications.

и т.д.

есть такое понятие как биологическая доступность лекарственных препов
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Значит экстремальная иммуносупрессия нужна для того

нет, там не все так просто - со снижением д25 в целом падает выработка антимикробных пептидов(кателицидин и т.д.), одновременно растет экспрессия комплекса рецепторов распознавания патогенов на лейкоцитах(иммунитет в теч человеч. жизни делает полный круг с упором от врожденного к адаптивному и обратно); кателицидин сам по себе иммуномодулятор(супрессант как и любой антибиотик) и его действие на хронические инфекции ограничено(у суперпатогенов на него встроенный резист, а с годами хронический микробиом сдвигается в их сторону), так что особого смысла в индукции(фактически единственный стоящий аргумент проповедников добавки д3 в рацион) кателицидина нет.

МР работает, но не так как думает(думал) тревор - основной профит в супрессе выработки неэффективных антибиотиков(таких как кателицидин), росте экспрессии TLR рецепторов на иммунных клетках, внутриклеточных антибиотиках для увеличения экспрессии вдр(через подавление задавливания ВДР) внутри клеток( -> их апоптоза) и в создании этими же антибиотиками агрессивной для патогенов внеклеточной среды для исключения перезаражения здоровых клеток при распаде инфицированных
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
Лечение саркоидоза кожи с помощью монотерапии миноциклином

46-летняя женщина с тяжелым саркоидозом кожи, в основном на задней части туловища, сохраняющимся более 15 лет, наблюдалась без системного лечения. В 2014 году начата монотерапия миноциклином в связи с обострением саркоидных поражений кожи. Удивительно, но после примерно 1 года монотерапии почти все поражения кожи исчезли с появлением только легких остаточных рубцов, несмотря на низкую эффективность монотерапии легочного саркоидоза. Уровни ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови пациента также снизились до нормального диапазона. Присутствие Propionibacterium acnes было подтверждено, когда ретроспективно иммуноокрашенная эпителиоидная гранулема, полученная при биопсии кожи, продемонстрировала окрашивание моноклональными антителами, специфичными для P. acnes. Таким образом, монотерапия миноциклином является возможным методом лечения саркоидоза кожи.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128

Мы описываем случай 47-летнего пациента европеоидной расы, у которого развился саркоидоз через 18 месяцев после того, как ему поставили диагноз туберкулез легких, от которого он лечился в соответствии с рекомендациями. Представление саркоидоза было очень похоже на его первое представление, когда ему поставили диагноз туберкулез. Mycobacterium tuberculosis как возможный этиологический агент при саркоидозе был предметом споров много лет и был тщательно изучен. Недавние успехи в иммунологических и молекулярных методах укрепили связь между микобактериями и саркоидозом. Саркоидоз - системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием неказеозных гранулем эпителиальных клеток. Принято считать, что это тканевая реакция на факторы окружающей среды у генетически предрасположенного человека. Туберкулез - это инфекционное заболевание, вызываемое M. tuberculosis и характеризующееся казеозными гранулемами. И по клиническим, и по гистопатологическим признакам саркоидоз очень похож на туберкулез, поэтому его трудно отличить. Во-первых, этот отчет демонстрирует необходимость диагностического тестирования при подозрении на реактивацию туберкулеза. А во-вторых, будет обсуждаться роль M. tuberculosis в этиологии саркоидоза.
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128



_________________________________________________



+ Тиамфеникол


Тиамфеникол – препарат из группы амфениколов, являющийся синтетическим производным природного антибиотика хлорамфеникола (левомицетина). Тиамфеникол имеет схожую с хлорамфениколом антимикробную активность, но в отличие от него в меньшей степени подвержен биотрансформации в организме и обладает лучшим профилем безопасности. Широкий спектр действия амфеникола включает большинство грамположительных (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae) и грамотрицательных аэробных (Klebsiella spp. и др.), анаэробных, атипичных бактерий (хламидии, микоплазмы, риккетсии), спирохет. Механизм действия фениколов связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке за счет воздействия на 50S субъединицу рибосом. Препараты действуют бактериостатически, но в высоких концентрациях способны оказывать бактерицидный эффект в отношении некоторых возбудителей (в частности, пневмококка и гемофильной палочки) [3, 5–7].

Отсутствие нитрогруппы (NO2) в молекуле тиамфеникола, с которой связывают развитие побочных эффектов при использовании хлорамфеникола (в частности, при апластической анемии), позволило снизить частоту нежелательных явлений, которые наблюдаются в редких случаях при системном использовании препарата. Анализ многолетнего использования препарата показывает, что на фоне системного применения тиамфеникола может развиваться незначительное обратимое снижение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов (у 1,0–1,4% пациентов), а тяжелые нежелательные эффекты со стороны системы кроветворения наблюдались лишь в единичных случаях, в десятки раз реже, чем при использовании хлорамфеникола [6-9].
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128

HCMV обнаруживается во всех географических регионах и во всех социально-экономических группах, и заражает от 60% до 70% взрослых в развитых странах и почти 100% в развивающихся странах. [8] Из всех вирусов герпеса HCMV содержит большинство генов, предназначенных для изменения (уклонения) врожденного и адаптивного иммунитета хозяина, и представляет собой пожизненное бремя антигенного надзора за Т-клетками и иммунной дисфункции. [9] Обычно на это указывает наличие антител в общей популяции [3]. Распространенность серотипа зависит от возраста: 58,9% лиц в возрасте 6 лет и старше инфицированы ЦМВ, а 90,8% лиц в возрасте 80 лет и старше инфицированы ЦМВ. [10] HCMV также является вирусом, который наиболее часто передается развивающемуся плоду. [11] Инфекция HCMV более широко распространена в развивающихся странах и в сообществах с более низким социально-экономическим статусом и представляет собой наиболее значительную вирусную причину врожденных дефектов в промышленно развитых странах. Врожденный HCMV является ведущей инфекционной причиной глухоты, нарушения обучаемости и умственной отсталости у детей. [12] ЦМВ также «по-видимому, оказывает большое влияние на иммунные параметры в более позднем возрасте и может способствовать повышению заболеваемости и возможной смертности»

Инфекция цитомегаловирусом человека подавляет рецептор витамина D в клетках млекопитающих

Витамин D (VD) необходим для человеческого организма и участвует в большом количестве важнейших физиологических процессов, включая здоровье костей, мышц и сердечно-сосудистой системы, а также врожденный иммунитет и противомикробные реакции. Здесь мы выяснили значение системы ВД при цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, которая является одной из наиболее распространенных оппортунистических инфекций у пациентов с ослабленным или подавленным иммунитетом. Мы обнаружили, что экспрессия рецептора витамина D (VDR) снижалась в CMV-инфицированных клетках в течение 12 часов [часов] после инфицирования [pi] до 12% по сравнению с экспрессией VDR в ложно инфицированных фибробластах и не восстанавливалась во время цикла репликации CMV. Ни один из биологически активных метаболитов ВДР, холекальциферол, кальцидиол или кальцитриол не ингибирует в значительной степени репликацию ЦМВ в человеческих фибробластах. В петле обратной связи экспрессия CYP24A1 упала до 3% к 12 часам p.i. и экспрессия CYP27B1 постепенно увеличивалась в течение цикла репликации CMV до 970%, вероятно, как следствие ингибирования VDR. Экспрессия VDR не подавлялась во время репликации вируса гриппа или аденовируса. Мощный синтетический аналог витамина D EB-1089(агонист ВДР - синтетический аналог кальцитриола) не был способен ингибировать репликацию CMV или противодействовать его влиянию на экспрессию VDR. Только репликация ЦМВ и ни один из других вирусных патогенов не ингибировал систему витамина D in vitro. Принимая во внимание плейотропность VDR, подавление ЦМВ-инфекций VDR может иметь далеко идущие вирусологические, иммунологические и клинические последствия и, таким образом, требует дальнейших исследований in vitro и in vivo.

Метаболиты витамина D не подавляют репликацию ЦМВ

Чтобы выяснить, подавляют ли витамин D или его метаболиты репликацию ЦМВ, мы выполнили анализы уменьшения образования бляшек в HFF, обработанной снижающимися концентрациями холекальциферола, кальцидиола или кальцитриола. В этих экспериментах ни самая биологически активная форма витамина D, кальцитриол, ни его предшественники холекальциферол или кальцидиол не ингибировали репликацию ЦМВ в значительной степени, несмотря на надфизиологические концентрации (рис. 2). Мы наблюдали незначительное подавление репликации вируса в диапазоне 0-30%. Однако это ингибирование не превышало IC50 (половина максимальной ингибирующей концентрации). Следует отметить, что холекальциферол в максимальной концентрации 100 мкМ вызывал выраженный цитопатический эффект (ЦПЭ) в клетках HFF, и поэтому противовирусный эффект при такой высокой концентрации не оценивался. Сниженная жизнеспособность клеток снижает способность к репликации вируса и тем самым искажает результаты. Противовирусный препарат ганцикловир, использованный в качестве контроля, обладал сильным противовирусным действием, вызывая 100% ингибирование репликации вируса вплоть до конечной концентрации 6,25 мкМ.

1603894126862.png


В последние несколько лет возрос интерес к сложному взаимодействию между витамином D и инфекционными патогенами (см. Обзор [38]). Добавки витамина D полезны для пациентов с ВИЧ, вирусом гепатита С, Chlamydia spp. или микобактериальная инфекция [23–29]. Значительное снижение риска цитомегаловирусной инфекции и болезни с помощью витамина D. выглядит весьма привлекательным из-за высокого терапевтического индекса витамина D, легкости применения (пероральные растворы), а также дополнительными преимуществами, такие как улучшения здоровья опорно-двигательного аппарата. Вопреки ожиданиям, мы обнаружили, что ЦМВ-инфекция нарушает работу системы витамина D в клетках млекопитающих. Инфекция ЦМВ подавляла экспрессию VDR, и это подавление было специфичным для ЦМВ и не наблюдалось для других распространенных человеческих вирусов. Это наблюдение может иметь далеко идущие вирусологические, иммунологические и клинические последствия.

Наблюдаемая повышающая регуляция CYP27B1 и понижающая регуляция CYP24A1 во время репликации CMV может дополнительно указывать на специфическое вирусное вмешательство в экспрессию гена VDR. В настоящем исследовании репликация ЦМВ была связана с заметным и стойким подавлением экспрессии CYP24A1 в течение 12 часов p.i. и постепенное и заметное усиление экспрессии CYP27B1. Эти наблюдения могут указывать не только на подавление гена VDR во время репликации CMV, но также на ингибирование петли отрицательной обратной связи из-за относительного дефицита VDR-ассоциированного кальцитриола. Относительный дефицит VDR-ассоциированного кальцитриола нельзя было нейтрализовать добавлением высоких концентраций этого метаболита витамина D во время репликации ЦМВ.

В заключение мы обнаружили, что витамин D существенно не подавляет репликацию ЦМВ in vitro. Вместо этого репликация CMV быстро и эффективно подавляла экспрессию гена VDR и значительно изменяла экспрессию системы витамина D. Вмешательство в экспрессию VDR было специфическим для CMV, а не для других распространенных человеческих вирусов, таких как аденовирус или вирусы гриппа. Модификации этой системы могут иметь обширные последствия за пределами клеточного уровня. Изменения гомеостаза витамина D могут существенно повлиять на более чем 80 путей, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями [18,28,59]. Наши наблюдения на модели ЦМВ-инфекции in vitro требуют дальнейших исследований in vitro и in vivo для всесторонней характеристики последствий в глобальном масштабе.

Цитомегаловирус человека и вирус Эпштейна-Барра подавляют активацию макрофагов, вызванную бактериями полости рта, и фагоцитоз

Заболевания пародонта - это воспалительное заболевание, вызываемое микроорганизмами пародонта. Вирусы, такие как цитомегаловирус человека (HCMV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV), связаны с определенными типами заболеваний пародонта, но их роль в развитии болезни неясна. Поскольку оба вируса инфицируют макрофаги человека, клетки, которые играют ключевую роль в уничтожении патогенных бактерий, вполне вероятно, что вирусы изменяют функциональную способность макрофагов, подавляя их защитные механизмы от вторжения патогенов. Макрофаги, предварительно инфицированные HCMV или EBV, оценивали после стимуляции выбранными бактериями полости рта. Активацию макрофагов, индуцированную бактериями, анализировали путем измерения уровней фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа), продуцируемого в среде, и фагоцитарную активность анализировали с помощью анализа фагоцитоза с бактериями, меченными флуоресцеинизотиоцианатом. Зараженные вирусом макрофаги также подвергали полуколичественной полимеразной цепной реакции для измерения экспрессии толл-подобного рецептора 9, который участвует в активации путей, связанных с фагоцитозом. И HCMV, и EBV значительно снижали продукцию TNF-альфа, обычно вызываемую бактериями полости рта, ингибировали фагоцитарную активность макрофагов и подавляли экспрессию toll-подобного рецептора 9(TLR9). Инфекция HCMV или EBV подавляет функциональную способность макрофагов реагировать на бактериальные реакции. вызов, тем самым предполагая их патогенную роль в развитии заболеваний пародонта.

Ингибирование цитомегаловируса человека рифампицином

Репликация цитомегаловируса человека (CMV) ингибировалась 50 мкг / мл рифампицина. Тем не менее, ряд функций CMV все еще экспрессировался в присутствии рифампицина, включая раннее округление клеток и развитие иммунофлуоресцентного антигена, антигена гемадсорбции, антигена, связывающего комплемент, и антигенов преципитина. Если рифампицин находился в культуральной среде более 48 часов, инфекционный вирус не синтезировался, но удаление рифампицина приводило к восстановлению титра вируса в течение 24 часов. Параллельно с восстановлением инфекционности удаление препарата привело к резкому увеличению синтеза макромолекул, сначала РНК, а затем вирусной ДНК. Результаты показывают, что рифампицин блокирует стадию продукции видов м-РНК.
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
EBNA-3, кодируемая вирусом Эпштейна-Барра, связывается с рецептором витамина D и блокирует активацию его генов-мишеней

В этом исследовании мы обнаружили, что EBNA-3 и VDR входят в один и тот же белковый комплекс. EBNA-3 блокирует (или подавляет) транскрипцию VDR-зависимых генов на базальном уровне и при ее активации лигандом, 1-альфа, 25-дигидроксивитамином D3. Связывание между EBNA-3 и VDR предотвращает остановку роста LCL и / или апоптоз, вызванный витамином D3.

Влияние высоких доз витамина С на вирусную инфекцию Эпштейна-Барра
 

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128

Олмесартан Медоксомил - это синтетическое производное имидазола, обладающее антигипертензивным свойством.

Имидазолы как многообещающие основы для антибактериальной терапии

За последние несколько десятилетий была проделана большая работа с гетероциклами, особенно с имидазольным кольцом, для получения каркаса с потенциальными фармакологическими свойствами, такими как антибактериальные, противогрибковые, противораковые, противовирусные, антидиабетические и другие, с меньшими побочными эффектами. Поиск новых биологически активных имидазолов продолжает оставаться интересным направлением исследований в медицинской химии. Настоящая статья призвана объединить и обсудить обширную информацию об антибактериальном профиле имидазолов.

Имидазолы действуют по разным механизмам. Согласно одному исследованию, нитроимидазолы попадают в клетку путем пассивной диффузии, где они восстанавливаются с образованием анион-радикала нитро. Этот анион окисляет ДНК, что приводит к разрыву цепи ДНК и гибели клеток [29]. В другом исследовании было обнаружено, что флавогемоглобины присутствуют в бактериях, которые метаболизируют оксид азота (NO) до нитратов и предотвращают опосредованное NO повреждение, торможение роста и смерть. Имидазолы действуют, координируя флавогемоглобин и подавляя его функцию NO-диоксигеназы (NOD), таким образом подавляя метаболизм NO и, в конечном итоге, приводя к гибели бактериальных клеток [30]. Другая группа исследователей заявила, что ингибирование еноилацил-протеин-редуктазы (FabI), фермента, участвующего в синтезе бактериальных жирных кислот, является новой мишенью для антибактериальной активности [31].

Оценка антибактериального действия некоторых новых производных тиазола и имидазола против некоторых патогенных бактерий

В недавних исследованиях было предложено, чтобы ингибирование бактериальной ДНК или ферментов было влиятельным механизмом ингибирующего действия производных тиазола. В некоторых исследованиях изучались ингибирование бактериального фермента ecKASIII (или FabH) (который необходим для синтеза жирных кислот у грамотрицательных и грамположительных бактерий) и фермента ДНК-гиразы (необходимого для репликации бактериальной ДНК). работы (17, 18). Отмечая, что антибиотики семейства хинолонов и производные тиазола могут ингибировать субъединицы A и B в ДНК-гиразе, соответственно, является многообещающим для ингибирования устойчивых к хинолонам бактерий производными тиазола (18).


tm_lol4.png
 
Последнее редактирование:

Mitya

Почетный форумчанин
Сообщения
3.378
Лайки
1.485
Баллы
128
mania.png


:hungover:

Мания: отчет о болезни

Y пожилой женщины развилась мания во время лечения олмесартаном медоксомилом, метронидазолом, висмутом, тетрациклином, кларитромицином и амоксициллином. Женщина, у которой в течение пяти дней наблюдались поведенческие расстройства, была помещена в психиатрическую больницу. Она получала лечение олмесартаном лолмесартан-медоксомилом] вместе с амлодипином от гипертонии. Дополнительно получала лечение лоразепамом. За два месяца до госпитализации она получила исключающее лечение Helicobacter Pylori: 125 мг метронидазола, 125 мг тетрациклина и 140 мг висмута. Однако лечение оказалось неэффективным.

Таким образом, за десять дней до госпитализации ее лечение было переведено на новую схему лечения, включающую кларитромицин 500 мг каждые 12 часов, амоксициллин 100 мг каждые 12 часов и метронидазол 500 мг каждые 12 часов. Через пять дней после начала нового лечения она обратилась в отделение неотложной помощи с симптомами тревоги, которые были возможными побочными эффектами антибиотиков.

Лечение женщины было прекращено, и она была выписана без психофармакологического лечения. Однако в последующие дни ее состояние ухудшилось. Ее сон уменьшился, она сообщила, что чувствует себя все более энергичной и воодушевленной. Было отмечено, что она была странно разговорчивой, раздражительной и эйфоричной. Через три дня у нее развились психотические симптомы, она стала агрессивной и страдала полной бессонницей. Она начала усиленно читать Библию и почувствовала, как ее отсылают. У нее были мессианские, грандиозные, бредовые идеи, и она утверждала, что она новый мессия. Поэтому ее снова привезла в отделение неотложной помощи семья. После психиатрической экспертизы она получала оланзапин внутримышечно от агрессии. Были отмечены монологи, и она «ясно слышала Бога», что наводит на мысль о слуховых галлюцинациях. Медицинские осмотры были нормальными, без когнитивных признаков дезориентации или замешательства. Шкала оценки мании (YMRS) показала 46 баллов (мания). Изначально у нее диагностировали маниакальный эпизод, и она была госпитализирована. Скрининг когнитивных нарушений показал нормальные результаты. Впоследствии ее лечили оланзапином перорально, и в течение 48 часов было отмечено явное улучшение. На третьи сутки наступила клиническая ремиссия и лечение антипсихотиками было прекращено. Однако снова появились беспокойство и бессонница, и ее лечение оланзапином было возобновлено. Через неделю после госпитализации ее оценка по YMRS составила 6 (что свидетельствует о эутимии). Она была выписана на оланзапин без стабилизатора настроения. На основании этих данных и клинических проявлений ей поставили диагноз мания и направили в психиатрическую клинику.

^^^ Тотальная активация ВДР :hungover: :D
 
Последнее редактирование:
Сверху Снизу