Протокол проф. Тревора Маршалла

[Mitya]

https://web.archive.org/web/20100817231034/http://synergyhn.com:80/lesions/
Поражения, кальцификация сосудов и остеопороз (2007)

Витамин D, рецептор витамина D и хронические заболевания - поражения мозга, сосудистые кальцификация и остеопороз: Два взгляда на добавку витамина D и паратиреоидный гормон
(c) JC Waterhouse, Ph.D.

Обзор
В этой статье обсуждаются новые исследования Университета Дьюка, показывающие сильные корреляции (р = 0,007) между более высоким потреблением витамина D и МРТ-поражений головного мозга, а также потенциал для отката поражения. Эти поражения были связаны с когнитивными нарушениями, инсультом, психические расстройства и смертностью. В этой статье также обсуждаются уровни витамина D и кальция необходимость избегать остеопороза и кальцификации сосудов в свете новых исследований по блокировке рецептор витамина D из-за бактериальных продуктов и повышенного уровня D25.

Вступление
В последнее время все чаще звучат призывы к повышению уровня потребления витамина D, особенно для профилактика и лечение различных хронических состояний, в том числе остеопороза у пожилых людей (1). Такие призывы к увеличению потребления витамина D продолжаются, несмотря на большой метаанализ, которому недавно не удалось показать, что вариант с витамином D при добавлении к добавкам кальция имел значительно большее уменьшение количества переломов по сравнению с одним только кальцием (2, 3). И еще один большой мета-анализ, глядя на
смертность в течение 1-5 лет также не продемонстрировал статистически значимого эффекта от витамина D добавки (3, 4).

Несмотря на эти мета-анализы, добавка витамина D все еще настоятельно рекомендуется на более высоких и более высоких уровнях, а некоторые утверждают, что в его пользу все еще имеются доказательства (1, 5, 6). Существует еще одно мнение, которое сосредотачивается на рецепторе витамина D (VDR). Он основан на работе PhD Тревора Маршалла, который утверждает, что компетентность в отношении рецептора витамина D (VDR) имеет решающее значение, но упускается из виду фактор хронического заболевания (7, 8).

Его модель болезни основана на молекулярном моделировании и клинических исследованиях, которые дают модель хронического воспалительного заболевания (7, 8, 9). С этой точки зрения,
правильно функционирующий рецептор витамина D рассматривается как ключ к врожденной иммунной функции (7, 10, 11).
Его новая работа показала, что высокий уровень витамина D(в форме предшественника, секостероида D25) препятствует способность VDR должным образом стимулировать врожденный иммунитет - который связывает и уменьшает активность рецептора. Таким образом, более высокие уровни D25 уменьшаются способность активной гормональной формы витамина D, 1,25D, активировать VDR.

Были определены Бактериальные продукты, которые также блокируют активность VDR (8). Сложное компьютерное моделирование определило, что Олмесартан, блокатор рецепторов ангиотензина, способен вытеснять вещества которые блокируют VDR и сам активирует VDR (7, 8, 9). [см Xhttps://youtu.be/pBeKbUB1edE?t=723]

В сочетании с уменьшением витамина D и низкие дозы импульсных антибиотиков, протокол Маршалла постепенно способен устранить бактерии с дефицитом клеточной стенки (CWD L-форма) и биопленочные бактерии, которые лежат в основе многих необъяснимых воспалительных заболеваний. Считается, что эти устойчивые к лечению бактерии, приобретенные в течение жизни, стимулируют воспаление многих заболевания, начиная от саркоидоза, «аутоиммунных» заболеваний и заболеваний старения, таких как диабет, остеопороз и сердечно-сосудистые заболеваний.

[..]

Ассоциация высоких доз витамина D с увеличением объема поражений головного мозга
Хотя некоторые исследователи предостерегли от общей рекомендации по увеличению витамина Д и подчеркнули необходимость дополнительных исследований (7, 13), эти звонки не получили много внимания в последнее время. Новое исследование может помочь изменить это, особенно когда рассматривается вместе с работой Маршалла.

Исследователи из Университета Дьюка (14) обнаружили корреляцию между более высоким потреблением витамина D и увеличенными поражениями головного мозга, показанные с помощью МРТ (гиперинтенсивность белого вещества - WMH). Хотя потребление кальция также коррелировало с увеличением поражений, витамин D был единственной переменной, которая сохранила свою корреляцию с объемом поражения в многомерном анализе. Это было правдой, несмотря на то, что что потребление витамина D у 232 пациентов никогда не превышало 1015 МЕ и редко было даже выше 800 МЕ (в среднем 341 МЕ). Кальций не показал корреляцию с объемом поражения в многомерном анализе, несмотря на то, что несколько пациентов потребляли больше, чем признанный безопасный верхний предел 2500 мг (в среднем 1280 мг).

Было показано, что эти поражения МРТ связаны с болезнью Альцгеймера и легкой когнитивной дисфункцией (15), инсультом (16), расстройством поведения / синдромом дефицита внимания и депрессии (17), биполярным расстройством (17, 18), с несколькими показателями атрофии головного мозга (19). Большая прогрессия объема повреждения также связан с плохими исходами в депрессии поздней жизни (22). В общинном исследовании пожилые люди, более высокий объем поражения был связан с двукратным увеличением смертности за 11 лет после оценки МРТ (20). В другом исследовании, проведенном в течение 3 лет, поражения увеличилось у большинства пациентов, однако у небольшого процента пациентов поражения немного регрессировали, оставляя место для надежды, что они обратимы (3, 21). Несколько других переменных, по-видимому, предсказывают степень поражения, хотя в некоторых случаях сосудистые Факторы риска заболевания связаны с объемом поражения (15). Одно исследование показало, что единственным фактором что предсказывало будущее увеличение объема поражения, было текущим объемом поражения (21).
Похоже, что поражения связаны как с отложением кальция в кровеносных сосудах, так и с дегенерация ткани, которая происходит при болезни Альцгеймера (15). Ниже будет рассмотрена проблема отложения кальция.

Кальцификация сосудов и остеопороз
Все чаще звучат призывы увеличить потребление кальция и витамина D, основываясь главным образом на исследование остеопороза и риска переломов (1, 5, 6). Исследование, рассмотренное выше, однако указывает на то, что добавка витамина D может увеличить риск кальцификации сосудов и заболевания, связанные с прогрессированием поражения головного мозга и другими хроническими заболеваниями.

Это, кажется, создает дилемму для пациентов. Это может быть очень распространенной дилеммой в старении пациентов, так как широко признано, что кальцификация сосудов часто связана с
остеопорозом (12).

Вопрос, поднятый в исследовании поражения головного мозга (14), заключается в том, увеличивают ли добавки с кальцием и/или витамином D риск сосудистой кальцификации, приводят ли к закупорке артерий, сердечному приступу и инсульту и к другим неврологическим нарушениям, связанных с повреждениями мозга, показанными на МРТ?

Рассматривая более глубоко прошлые исследования и некоторые новые исследования, одно решение этой проблемы дилемма относительно добавок становится очевидной. Как упоминалось выше, недавний мета анализ показал, что один кальций, вероятно, так же эффективен, как кальций и витамин D для уменьшения вероятности переломов и плотности костей (2, 3). Кроме того, команда исследователей в Германии (23) недавно сообщили, что кальций и витамин D вместе не лучше, чем один кальций в коррекция нарушенного метаболизма костей при застойной сердечной недостаточности. Они отметили, что другая команда находка (24) подтвердила их собственные наблюдения (23) и пришла к выводу, что «добавки кальция с 500 мг / день может быть более эффективным, чем повышение уровня 25 (OH) D на 60 нмоль / л [24 нг / мл] ». Таким образом, эмпирически, часть ответа в отношении добавок может быть в использовании дополнительного кальция, но не дополнительного витамина D. Однако многие исследователи все еще утверждают, что добавление витамина D приводит к превосходным результатам (1, 5, 6). Основание их причины стремятся получить более высокие уровни витамина D (например, выше 10-15 нг / мл) связаны с выработкой гормона околощитовидной железы и это требует изучения самых последних исследований, рассматривающих эту проблему. Оказывается, что основание для рекомендации высоких уровней 25D на основе гормона околощитовидной железы имеет много серьезные недостатки.

Представление о том, что низкий уровень витамина D автоматически приводит к ухудшению состояния здоровья из-за повышенного уровня ПТГ у всех или что у большинствв пациентов потребление большего количества витамина D приводит к долгосрочному улучшению здоровья не доказывается самыми последними данными, о чем будет сказано ниже.

Каков оптимальный уровень витамина D? Витамин D и вторичный гиперпаратиреоз (ШПТ)

Витамин D обычно рекомендуется для лечения остеопороза на основе исследований, которые сосредотачиваются на том, что подразумевается сильная прямая причинно-следственная связь между низким уровнем 25D и повышенным уровень гормона околощитовидной железы (1).

Паратиреоидная железа вырабатывает паратиреоидный гормон (ПТГ), когда уровень кальция в сыворотке крови низкий.
Повышение PTH затем вызывает повышенную конверсию предшественника D25 в активный D1,25(гормональная форма) в почках.
Считается, что повышенный 1,25D приводит к усилению активации VDR, который увеличивает реабсорбцию кальция в почках, кишечную абсорбцию кальция и мобилизация кальция из кости. Эти изменения важны для поддержания уровня кальция в пределах узкого круга необходимого для жизни. Однако длительный высокий уровень ПТГ также увеличивает экскрецию фосфора и был связан с отрицательными результатами в плотности кости и долголетия (25). Общепринятое мнение заключается в том, что вторичный гиперпаратиреоз возникает в основном, когда
потребление кальция низкое, или когда уровень сывороточного фосфата высокий (обычно из-за снижения функции почек) или когда статус витамина D (измеренный как D25) слишком низок.

Уровни сыворотки D25, рекомендуемые для оптимальных уровней ПТГ и поглощения кальция, варьируются от От 16 нг/мл (27) до 30 нг/мл и выше (1, 5, 26). Эти рекомендации обычно делаются на основе перекрестных исследований, в которых была измерена форма предшественника активной формы витамина D(25D) и уровень ПТГ не сообщался. Многие исследования использовали статистический корреляционный анализ чтобы определить, какой уровень 25D в крови необходим, чтобы избежать повышения ПТГ. Эта связь с ПТГ привела некоторых к выводу, что 15-20 нг / мл является адекватной, и привела к другим выводам, что для оптимального уровня ПТГ и абсорбции кальция требуется 30-40 нг/мл.

Некоторые сторонники витамина D считают, что потребление витамина D должно составлять не менее 800-1000 МЕ в день (6) и другими, 2000 МЕ или более (26), хотя эти значения превышают предложенный потолок уровня потребления, установленный различными правительственными учреждениями здравоохранения в Европе и Северной Америке. Есть повод усомниться в том, что даже нынешние рекомендации на 200-600 МЕ являются подходящими, особенно для некоторых групп населения (7). Следующие пункты[ниже] относительно причин повышенного уровня гормона околощитовидной железы у вторичных гиперпаратиреозников (SHPT) можно почерпнуть из множества недавних исследований. Эти пункты показывают что высокие уровни приема витамина D не являются необходимыми или нежелательными и что добавки кальция - именно то, что заслуживает большего внимания.

...

 

[Mitya]

...

1. Исследования ПТГ и витамина D часто не учитывают потребление кальция и поэтому недостатки.

Недавнее исследование указывает на один из недостатков во многих исследованиях по витамину D и один из причины их расхождения в отношении уровней 25D, которые они рекомендуют (27). Большинство исследований не делают поправку не обеспечение адекватного потребления кальция до оценки взаимосвязи между витамином D и ПТГ.

Aloia и соавторы (27), напротив, действительно обеспечивали достаточное количество кальция и пришли к выводу, что 16 нг/мл адекватный уровень D25 для пациентов с изобилием кальция, которых они изучали. Они сделали систематический обзор исследования, в которых пытались определить оптимальный уровень D25 на основе уровней ПТГ. Они обнаружили, что в исследования, в которых потребление кальция было адекватным (превышающим 1000 мг в день), оптимальный уровень 25D, чтобы избежать SHPT, был меньше или равен 20 нг/мл (50 нмоль/л). Те исследования которые сообщили о более низком потреблении кальция или вообще не учитывали его, рекомендовали более высокие значения уровня 25D.

2. ПТГ и исход у пациента обычно нормальный, когда 25D низок, пока потребление кальция адекватны.

Когда потребление кальция адекватно, Aloia и соавторы (27) обнаружили, что только небольшой процент людей с низким уровнем D25 имели повышенный уровень ПТГ (см. Рисунок 1). Это было подтверждено недавно в исследовании которые показало, что уровни ПТГ часто были нормальными у пациентов с очень низким 25D (25). В этих исследовании пожилые пациенты с нормальным ПТГ и низким D25, плотность костей и выживаемость были сопоставимы с теми, у кого уровень витамина D выше. К тому же, повышенный уровень ПТГ был связан с худшим результатом, и это произошло независимо от того, считали ли уровни витамина D нормальными или низкими.

3. Понижение ПТГ не является ни необходимым, ни достаточным для улучшения состояния кости.

Помимо проблемы с кальцием, в работе есть и другие недостатки, связанные с D25 относительно ПТГ. Например,
Schleithoff и соавторы (23) сообщили, что данные о застойной сердечной недостаточности согласуются с предыдущими
исследованиями, показывающими, что «изменение уровня ПТГ в сыворотке крови не является необходимым, чтобы привести к снижению
маркеров обмены кости у субъектов с улучшенным снабжением кальцием». Таким образом, снижение среднего ПТГ
нет необходимости улучшать плотность костей.

Другое исследование показало, что снижение ПТГ недостаточно для улучшения плотности костей. Это было показано в единственном исследовании, проведенном на сегодняшний день, для прямого сравнения дополнительного кальция только с одним витамином D, который показали, что снижение ПТГ автоматически не улучшает BMD (25). Они обнаружили, что и дополнительный кальций и витамин D были эффективными в снижении уровня ПТГ. Еще они обнаружили, что добавки кальция оказали значительное влияние на плотность кости по сравнению с 4 лет исследования, а витамин D нет.

4. Отклонения в 25D составляют очень маленький процент вариабельности ПТГ.

Многие исследования показывают, что вариация в D25 составляет очень маленький процент изменения в ПТГ (например, 4% -10%), особенно при достаточном потреблении кальция (27). И другие
факторы, такие как низкий уровень магния (29, 30), увеличение возраста (31) или повышение уровня фосфата в сыворотке и креатинина из-за болезни почек также участвует в повышении уровня ПТГ (как обсуждалось в ссылке 32). Saleh et al. (32) обнаружили, что у большинства субъектов с повышенным уровнем ПТГ были нормальные значения потребление кальция и витамина D, а также фракционное поглощение кальция. И они пришли к выводу, что причина повышенного ПТГ «поэтому, вероятно, является комбинацией факторов». Другое исследование, посвященное
потреблению витамина D, уровеню D25 и ПТГ у пациентов в возрасте от 19 до 97 лет обнаружило взаимосвязь между ПТГ и функцией почек, измеряемая уровнем креатинина, особенно в старших возрастные группы (31). Они обнаружили сильные возрастные различия в ПТГ, которые не могли объясняться только на основе потребления витамина D.

5. Прием витамина D пациентам с низким 25D и высоким ПТГ не всегда нормализует ПТГ.

Исследования отметили, что добавка витамина D пациентам с низким уровнем 25D часто не приносит ПТГ снизился до нормального уровня (34, 35). Например, один пациент в исследовании, где несколько пациентов с миопатией, связанной с низким уровнем 25D, 25D был повышен через добавки витамина D до 55 нг / мл и ПТГ по-прежнему были аномально высокими (34). Это поддерживает мнение, что ПТГ часто может быть вызвано воспалением или какой-либо другой причиной, как обсуждалось выше, а не вызвано низким 25D.

6. Влияние 25D на усвоение кальция не так сильно, как утверждают некоторые исследователи.

Общепринятый взгляд на витамин D возник из исследования рахитов в середине прошлого века. И это исследование показывает, что очень низкий уровень 25D может возникнуть в условиях солнца
избегание, ведущее к аномалиям костей у детей. Младенцы и дети наиболее подвержены этой болезни из-за их высоких минеральных потребностей во время фаз быстрого роста. Ответ было в дополнении их рациона витамином D и кальцием, чтобы помочь исправить это состояние.

Использование витамина D направлено на увеличение процента кальция, поглощенного через VDR-зависимый механизм. Многие страны даже добавили витамин D в молоко или другие продукты. Но во многих случаев также наблюдается недостаточное потребление кальция и / или фосфора, и часто вклад дефицит минералов не оценивается (36, 37). Большинство случаев рахита происходит в развивающихся странах где недоедание широко распространено и роль неадекватного витамина D по сравнению с другими факторами (38) и острой или хронической инфекции (см. обсуждение в ссылке 3) неизвестны. В Нигерии тщательное исследование детей с рахитом показало, что дефицит кальция является вероятной причиной (39), но в других странах может быть несколько причин (38).

Несмотря на возможную роль небольшого количества экзогенного витамина D в отдельных случаях, таких как младенцы с более темной кожей, живущие в высоких широтах, недавние предложения по значительному увеличению витамина D добавки для всех младенцев и детей (например, 26) кажутся опрометчивыми. Предложение основано большей частью на исследованиях, которое обсуждается здесь и не учитывают блокировку VDR при более высоких уровнях D25 и роли бактерий, обсуждаемых выше.

Сторонники[добавки] утверждают, что в грудном молоке слишком низкое содержание витамина D, но может показаться, что если высокое содержание витамина D в молоке имеет решающее значение для здоровья, люди эволюционировал бы таким образом, чтобы поставлять уровень этого гормона через более высокое содержание в грудном молоке.

Занимаемая здесь позиция заключается в том, что иногда более высокий уровень витамина D, например (10–15 нг / мл по сравнению с более низким уровнем) может увеличить активное поглощение кальция у здоровых пациентов с неблокированным VDR, но он делает это в меньшей степени, чем считалось ранее. Кроме того, потребляемый рекомендуемый уровень кальция, как правило, является более безопасным и эффективным решением для получения большего кол-ва кальция.

Недавние исследования (23, 24) показывают, что усвоение кальция увеличивалось с 25D, как утверждают некоторые (1, 41). Недавний анализ показал, что изменение при 25D с 12 нг/мл до 40 нг/мл процент поглощения кальция увеличивается только на примерно 9% (23, 24). Рассматривая рисунок 1 (24), весьма сомнительно, что отношения было значимым, если была исследована только верхняя половина диапазона D25 (например, выше 20 нг / мл). На самом деле, связь объясняет только около 12% вариабельности в процентном содержании кальция. (CV = 0,12). Несмотря на связь между кальцием и скоростью поглощения и 25D. В этом исследовании не было обнаружено никакой связи между 25D и показателями метаболизма костей или кальция (24), что согласуется с выводами других исследовательских групп (23, 25).

7. Корреляция не подразумевает причинно-следственную связь - уровни 25D и PTH могут быть прямыми или косвенными результат воспалительного заболевания.

Несмотря на все вышеперечисленные недостатки в связи с низким содержанием витамина D и повышенным уровнем ПТГ, все еще существует некоторая степень ассоциации. Однако корреляция двух переменных не подразумевает причинно-следственную связь, так как обе они могут быть результатом одного и того же основного заболевания. Может быть, так же, как некоторые пациенты имеют избыточную продукцию щитовидной железы при хронических воспалительных заболеваниях, другие могут иметь чрезмерное производство ПТГ. Оба могут возникнуть в результате хронического воспаления, вызванного бактериями или другими факторы, которые могут быть связаны с воспалением, такие как низкий уровень магния или снижение функции почек, как упоминалось выше. В случае ПТГ, блокирование рецептора витамина D также может быть вовлечено в ненормальное ПТГ, когда 25D достигает более высоких уровней (7, 8).

Предположение о том, что низкий 25D является причиной высокого ПТГ, можно рассматривать как аналог предположения, что низкий 25D является причинным фактором при различных заболеваниях (например, рак, аутоиммунная болезнь), когда вместо этого они оба могут быть результатом процесса болезни (см. обсуждение доказательства и ссылки, см. 3).

Как отметил Michos и соавторы (33), может оказаться, что, как и в случае с фолиевой кислотой и рядом других питательных веществ, изученных в последнее время, дефицит витамина D, связанный с заболеванием, не обязательно означает, что пациенты выиграют от приема добавок.

8. Когда увеличение 25D до высоких уровней кажется полезным, это может быть связано с краткосрочным эффектом иммуносупрессии, приводящей к долгосрочному вреду.

Другая причина снижения среднего ПТГ на более высоких уровнях 25D (выше 15-20 нг / мл)
может быть объяснено молекулярным моделированием Тревора Маршалла, которое показало, что 25D блокирует VDR на более высоких уровнях.

Более высокие уровни D25 могут подавлять воспаление, блокируя VDR (7), что имеет важное влияние на врожденный иммунитет (11). Этот эффект будет особенно сильным и возникнет при более низких D25 уровни у пожилых людей или пациентов с различными хроническими заболеваниями, потому что бактериальные продукты могут
также вносить вклад в блокировку VDR (8).

Исследование, проведенное Schleithoff и соавторами (42), показало, что более высокие дозы витамина D могут, на самом деле, уменьшить TNF-альфа, провоспалительный цитокин, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. TNF-альфа является важным цитокином участвующем в иммунном ответе на патогены. Иммуноподавляющие эффекты TNF-блокады подтверждается повышенной опасностью инфекции, наблюдаемой у пациентов, принимающих препараты приводящие к уменьшению TNF-альфа [cм, например, Риск развития туберкулеза при использовании ингибиторов фактора некроза опухоли–a]

Известно также, что снижение TNF-альфа способно увеличить плотность кости, как показали исследования препарата, уменьшающего доступный TNF-альфа (43). Это уменьшение воспаления может быть причиной благотворного влияния высоких уровней 25D на падение (44) плотности кости и переломов, обнаруженных в краткосрочной перспективе в некоторых исследованиях (6). Этот противовоспалительный эффект может быть причиной улучшенная абсорбция кальция (41, 47) и снижение ПТГ (23, 42), когда 25D достигает высоких уровней.

Хотя сначала может показаться желательным снижения TNF-альфа, свидетельствующее о снижении воспаления, это не обязательно так. Это может быть вредно, если вы также подавляете иммунный ответ, необходимых для борьбы с хронической бактериальной инфекцией, которая в настоящее время становится основной причиной многих болезней (7, 8, 53, 54).

С точки зрения нового взгляда на витамин D и хронические заболевания, способность высокого уровня D25, снизить средний уровень ПТГ скорее всего связаны с этим иммуносупрессивным эффектом, чем с любым дополнительным увеличением активного поглощения или использования кальция.

...

 

[Mitya]

...

Подведение итогов исследований ПТГ и витамина D

Таким образом, вышеуказанные пункты указывают, что высокий уровень D25 не является ни необходимым, ни достаточным для снижения уровни паратиреоидного гормона. Это может быть правдой, что, когда есть очень низкий уровень витамина D уровни, компетентный VDR и недостаточное снабжение кальцием, увеличение витамина D (например, с 5 до 15 нг / мл) может снизить ПТГ за счет увеличения доли поглощенного кальция.

Но в контексте хронического воспалительного заболевания, новые данные указывают на то, что обычно не существует полностью компетентного VDR (3, 7, 55). И восстановление потребления кальция до адекватных уровней было бы предпочтительным, особенно в свете новейших исследований, которые здесь обсуждались. Опасность блокирования VDR (7) в содействии поражения мозга (14) требует срочной переоценки рекомендаций относительно витамина D.

В этой статье были выявлены многие недостатки в исследованиях, утверждающих необходимость высоких уровней D25 для поддержания уровня ПТГ. Многое из того, что осталось от ассоциации между низким D25 и высоким гормоном паращитовидной железы, вероятно, является результатом простой корреляции без прямой причинно-следственной связи, особенно когда уровень 25D достигает 25 нг / мл и выше.

Другими словами, наблюдаемые значения двух переменные возникают из одного и того же основного процесса воспалительного заболевания, а не низкий 25D
вызывает высокий уровень гормона околощитовидной железы.

И в тех случаях, когда уровень витамина D выше 25-30 нг/мл. по-видимому иммунодепрессивный эффект способствует усвоению кальция, особенно у пожилых пациентов и хронически больных.

Хотя вышеперечисленные пункты противоречат старому взгляду на витамин D, тем не менее они может объяснить данные о ПТГ и витамине D. Напротив, традиционное представление о витамине D может не объяснить, почему витамин D связан с увеличением поражений головного мозга, даже если потребление ниже 1000 МЕ (14). Традиционный взгляд также не может объяснить, как пациенты по протоколу Маршалла, которые страдают от различных хронических заболеваний, демонстрируют увеличение активации VDR, усиление уничтожение бактерий и значительное улучшение симптомов, когда их уровень 25D падает ниже 15 нг / мл (7, 55, 56).

В чем причина кальцификации сосудов?

Итак, вернемся к вопросу о кальцификации сосудов, который обсуждался ранее в связи с мозгом. исследование поражения, вопрос в том, каков механизм кальцификации сосудов и как это может быть
обернуто вспять?

Текущие исследования не смогли определить причины кальцификации сосудов за исключением довольно экстремальных случаев терминальной стадии заболевания почек и нескольких других ситуаций, когда концентрации кальция и / или фосфата в крови достигают очень высоких уровней (45).

Однако в отношении кальцификации сосудов все согласны с тем, что «кальций порождает кальций »(45). То есть, как только область начинает кальцинироваться, кальцификация имеет тенденцию к увеличению площади.

Это явление похоже на то, что было обнаружено в поражениях головного мозга, где увеличивающие поражения головного мозга с течением времени встречаются главным образом из-за больших поражений, увеличивающихся в размере (21). Бактериальная причина подходила бы к этой ситуации, так как бактерии имеют тенденцию размножаться в области, когда они уже хорошо там угнездились.

Недавние исследования показали, что бактерии могут быть вовлечены в атеросклероз и кальцификация сосудов (46, 48, 49). Chlamydia pneumoniae ассоциируется с болезнями сердца, однако в результатах, сообщенных с использованием ПЦР, наблюдаются некоторые противоречия (49). Более свежее исследование показало, что другие методы могут быть более полезными в том, что они могут количественно определить уровни бактерий, тогда как ПЦР обнаруживает только присутствие или отсутствие (46). Higuchi и др. (46) использовали три
различных метода количественного определения бактерий. Они обнаружили, что атеросклеротические поражения имели значительно более высокий уровень внутриклеточных бактерий, Chlamydia pneumoniae и микоплазмы пневмонии. Районы с самой высокой кальцификацией показали самый высокий уровень бактерий среди всех методов, предполагающих возможную причинную роль бактерий. Другая команда нашла похожие результаты, используя единственный метод, который позволил количественно определить Chlamydia pneumoniae (48)

Данные, показывающие, что бактерии часто присутствовали на довольно низких уровнях даже в контрольной группе, свидетельствуют что способность врожденной иммунной системы контролировать эти бактерии играет важную роль в последующем уровени кальцификации (46). Таким образом, вопрос заключается не просто в том, присутствуют ли эти два вида бактерии в артериях человека, что приводит к кальцификации, а адекватность иммунная функция.

Поэтому эти результаты хорошо согласуются с доказательством Маршалла, что иммунный дефект, а именно блокирование VDR веществами, продуцируемыми определенными видами бактерий и высокий уровень 25D, участвует в процессе, который приводит к атеросклерозу и кальцификации.

Хотя подробное механическое объяснение кальцификации сосудов еще не установлено, новый взгляд на хронические заболевания и витамин D указывает на возможные новые направления исследований причины и механизмы кальцификации. Например, нарушение регуляции метаболитов витамина D и других минералов из-за хронической инфекции и возможного производства веществ бактериями содействуют кальцификации кажутся перспективными областями исследования. В эффект может быть вовлечена внутриклеточная инфекция макрофагов и клеток, выстилающих кровеносный сосуд.

Остеопонтин, гликопротеин, который может активно синтезироваться макрофагами, связан с кальцификацией при ишемической болезни сердца (50) и аортальном стенозе (51). Зараженные макрофаги считается ключевым фактором в воспалительном процессе при хронических заболеваниях, вызванными внутриклеточным бактериями (3, 7, 53, 55).

Выводы, касающиеся остеопороза, кальцификации сосудов и хронических заболеваний, а также новый взгляд на витамин D

Таким образом, приведенные выше анализы совпадают в своих выводах. Адекватное потребление кальция (1000-1500 мг) имеет важное значение для плотности костей (2) и долголетия (4). Однако, как обсуждалось выше, есть все больше доказательств из различных независимых линий клинических исследований, а также молекулярное
моделирование, что добавка витамина D часто является контрпродуктивной, особенно у людей с различными хроническими заболеваниями и пожилых. Более высокий уровень потребления витамина D представляется вредным в отношении кальцификации и образования поражений головного мозга (14). И добавка витамина D, как правило, не лучший способ увеличить плотность кости (3, 7, 23, 25) и может препятствовать разрешению хронического заболевания и при старении (7, 8, 55). Устранение бактерий через максимизацию иммунитета функция через восстановление компетенции рецептора витамина D (7) наряду с эффективным антибиотическим протоколом (53, 54, 55, 56) представляется перспективной областью будущих исследований.

 

[Mitya]

Страница 1 Выпуск 9. Протокол Маршалла (MP) в простых терминах (2006)
Issue 9. The Marshall Protocol (MP) in Laymen’s Terms (2006) « CISRA’s Synergy Health Newsletter

Это приблизительная стенограмма презентации 12 ноября 2005 года на встрече посвященной Лайму

В основном речь идет о Маршалле Протокол, а также упоминает некоторые дополнительные процедуры, которые помогли оратору до Протокол Маршалла. Некоторые дополнительные материалы включены, которые не были включены в доклад из-за отсутствия времени (прежде всего вопросы и ответы, пронумерованные с 11 по 14). (Примечание: упоминание нового развитие также было добавлено, т.е. доктор Маршалл недавно обнаружил, что небольшое меньшинство пациенты чувствуют себя лучше при дозе 20 мг Беникара каждые 6 часов (более низкая доза, чем обычно используется при МР).

Докладчик: Джей Си Уотерхаус, PhD, редактор, информационный бюллетень «Синергия здоровья» CISRA.
Часть I. Введение в Протокол Маршалла (MP) и некоторые вещи, которые помогли мне

Привет, я очень рада, что вы все могли прийти. Я хочу поблагодарить Эриса Кормана за всю ее тяжелую работу организация этих встреч поддержки Лайма. Как вы, наверное, знаете, я собираюсь поговорить о Протокол Маршалла. Мы хотели быть простыми и придерживаться основных моментов, так как это такой большой
предмет и иногда может стать довольно сложным.

Я была на протоколе Маршалла в течение почти года, и я верю, что я на пути к излечению синдром хронической усталости (CFS), фибромиалгии (FM) и болезни Лайма, которые у меня были более 20 лет. Год назад я бы никогда не подумала, что буду достаточно здоров, чтобы выступить с презентацией как эта.

До протокола я два года пробовал разнообразную группу пероральных антибиотиков, включая флагил и тинидазол. Я принимала некоторые антибиотики в больших дозах и пробовал их в различных комбинациях, но я не улучшился.

Я также хочу представить моего отца. Несколько месяцев назад у него был диагностирован саркоидоз, вероятно
вызванные некоторыми из тех же типов бактерий, которые затронули меня. Он улучшился значительно, просто избегая витамина D и солнечного света. Он начал Протокол Маршалла и прогресс уже достигнут. Кстати, я буду часто называть протокол Маршалла, МП, для краткости. Саркоидоз, болезнь, диагноз которой был поставлен моему отцу, это болезнь, к которой Протокола был использован в первую очередь. С точки зрения Маршалла, саркоидоз очень похож на
аутоиммунные заболевания и болезнь Лайма, синдром хронической усталости (CFS) и фибромиалгию (FM). Он обычно диагностируется через обнаружение воспаления в легких, но болезнь может повлиять на любую часть тела. У некоторых людей с саркоидозом первоначально был диагностирован CFS, FM или волчанка.

В случае моего отца, ему сначала поставили диагноз фибромиалгия и некоторые сердечные аритмии и
артрит, но эти другие симптомы, вероятно, являются частью одной и той же болезни, вызываемой бактериями.

Интересно, что были исследования, показывающие, что у многих пациентов с саркоидозом присутствует Болезнь Лайма, Borrelia burgdorferi (например, Hua et al. Chin Med J (Engl). 1992 Июль; 105 (7): 560-3). Таким образом, это говорит в пользу их сходства, за исключением того, что при саркоидозе, кажется, что есть концентрированное воздействие на легкие, которую мы обычно не видим в Лайм-болезни.

Вероятно, это связано с тем, что при саркоидозе существуют некоторые дополнительные виды бактерий, которые
больше влияют на легкие. Хотя, я не думаю, что вы должны решить сделать MP, основываясь только на моем опыте, люди часто хотят знать, каким был мой опыт. В целом, я реагирую на протокол так же как пациенты с саркоидозом(как и предсказывалось). Большинство моих симптомов значительно улучшились. Подробности
с: «Мой прогресс по протоколу Маршалла - медленно и осторожно достигая успеха» в Search | com.com Следует отметить, что дозировки Миноциклина, который я использовала первоначально, ниже текущей рекомендуемой начальной дозы 25 мг.
Когда я обсуждаю разные вещи, я буду иногда ссылаться на сайты MP [..]
На обратной стороне раздаточного материала 1 есть пара рисунков, которые я расскажу чуть позже (см.
Search | com.com ). На втором раздаточном материале находится информация о новостной рассылке, а о
назад список статей, которые я написала за эти годы для информационного бюллетеня Синергии Здоровья CISRA .
статьи охватывают большинство вещей, которые мне помогли, а также некоторые другие темы. Статьи
доступны бесплатно на веб-сайте или по электронной почте. Когда я говорю о проблеме 2 или 7 и т. Д., Во время моего выступления, я имею в виду эту новостную рассылку, которая доступна бесплатно на вышеуказанном веб-сайте или через
подписку.

Во-первых, я дам вам очень краткий обзор моей болезни и упомяну несколько вещей, которые помогли перед протоколом.

Моя болезнь
Мой синдром хронической усталости начался около 25 лет назад с того, что тогда казалось очень сильной простудой.
За несколько месяцев до этой простуды у меня было 2 укуса клеща, которые не вызвали немедленных симптомов и
я не обращала на них никакого внимания. Но, оглядываясь назад, я теперь знаю, что бактерии, вероятно, были
установленны тогда. Мое здоровье ухудшалось в течение нескольких лет, пока я не стала на 95% прикованным к постели
с сильной усталостью, болезненностью, диареей и когнитивными проблемами - я уставала даже от 2х предложения подряд. В какой-то момент я была на 25 фунтов легче. Я выглядела как «скелет» и я оставался таким в течение нескольких лет.

Первое, что помогло мне стать лучше, это научиться эффективнее справляться с едой:
аллергия/чувствительность и непереносимость. Что я наконец-то нашла после того, как попробовала много разных
диет, было то, что обычная ротационная диета, где вы едите только определенную пищу каждые 4 или 5 дней, только ухудшалось. Это хорошо для предотвращения развития аллергии, но нет, если у вас уже есть аллергия или чувствительность почти ко всему. Вы можете прочитать больше о
причина этого явления в Выпуски 5 и Выпуск 8 информационного бюллетеня CISRA Health Synergy .
Я наконец поправилась и прибавила в весе, когда начала есть простую постоянную диету по крайней мере
гн аллергенные продукты. Тогда мне нужно было бы иногда отключать эти продукты, когда я стала
чувствительны к ним через несколько недель. [..]
Позже я смогла улучшить свою диету с помощью пульсового теста. Это основано на наблюдениях д-ра Артуре Коке несколько десятилетий назад, что сердечный ритм имеет тенденцию повышаться после употребления пищи или другое вещества, на которое у вас аллергия.
[..]
Чувствительность имеет тенденцию меняться в зависимости от того, сколько вы ели конкретных продуктов.
Кроме того, ни один тип теста не может подобрать все типы реакций. Поскольку реакции часто
скрытые, даже если вы не знаете, что у вас есть пищевые реакции, эти методы могут быть полезны.
Похоже, что пищевая и химическая аллергия / чувствительность, вероятно, связаны с иммунной
дисфункция, вызванная организмом Лайма ( Borrelia burgdorferi ) и другими бактериями. Некоторые люди
сообщили, что их пищевая и химическая чувствительность были снижены или даже исчезли,
иногда в течение нескольких месяцев после МП. Вероятно, это займет гораздо больше времени для других. В
в моем случае мои реакции на еду практически не изменились после года, проведенного на МП, но я с нетерпением жду
когда они, наконец, исчезнут.

Теперь очень кратко я расскажу о профилактике простудных и желудочно-кишечных вирусов, которые у меня были
очень часто Это было такое облегчение, после попытки почти всего, когда я наконец нашла способы
предотвратить каждый тип инфекции (см. Выпуск 7 ), который работал для меня. Для простуды то, что работало, было
очень низкие дозы ежедневно подъязычного и интраназального альфа-интерферона. Для желудочно-кишечных вирусов,
они были полностью предотвращены очень маленькой ежедневной дозой гомеопатического лекарства Буароно
Оциллококцинум, доступный в магазинах здоровой пищи. Ни один из них не рекомендуется, когда вы на протоколе, но я решила быть подопытной и остался с этой профилактикескими методами даже на МП. И я обнаружила, что у меня не было побочных эффектов, и они, кажется, не помешали моему прогрессу.

Я должен также упомянуть, что, прежде чем я смог предотвратить простуду, я нашла гомеопатический
Лекарство Alpha CF было очень полезно в уменьшении симптомов, но я не использовал его, когда на MP.

Единственный мимптомом, который не проходил, была усталость, которая была очень надоедливой, потому что я уже была довольно усталой на момент начала.

Что касается других вещей, которые помогли мне, вы можете обратиться к CISRA новостные статьи для деталей.
Но я кратко перечислю основные вещи, которые мне в какой-то степени помогли. Oни включают глицинат магния и интраназальный глютатион , который уменьшил мою чувствительность к вдыхаемой пыли и химические вещества (интраназальная форма не помогла моей пищевой аллергии, но помогла остановить зуд в глазах и другие симптомы, которые произошли от ингалянтов.

[..] Я нашла для себя полезным Протокол доктора Аманда с использованием гвайфенезина. Однако теперь я считаю, что Протокол Маршалла, вероятно, делает гвайфенезин ненужным. Для тех из вас, кто заинтересован, я думаю, это потому, что когда вы понижаете повышенный уровень витамина D на MP, это помогает вашему телу выделять фосфат более нормально. Таким образом, понижая 1,25D для MP, вы можете достичь того, что делает гвайфенезин. И, кроме того, МП убивает бактерии, которые являются основной причиной. Наконец, я кратко упомяну новый вид круглого червя, который я обсуждаю в одной из моих статей (выпуск 7, Search | com.com ). Это микроскопический аскарида , Cryptostrongyloides pulmoni (предварительное название), как было установлено, имеет связь с синдромом хронической усталости. я имею положительный результат теста - к сожалению, тест не является коммерчески доступным в настоящее время. Как эксперимент, который не является частью протокола Маршалла, я принимаю без рецепта препарат, который, кажется, эффективен при убийстве круглого червя. Я принимаю это один раз в месяц последние несколько месяцев. Но пока я не могу сказать, что есть какие-то доказательства, которые помогли мне. Я начала это делать спустя 6 месяцев МП. Но я полагаю, что я улучшал примерно в том же темпе на МП до того, как я начал принимать лекарство от круглых червей, как я делалю с тех пор, как начал принимать препарат от круглых червей Таким образом, нет никаких доказательств того, что это способствовало моему улучшению (Примечание: я остановила этот препарат в Январь 2006 г.)

Маршалл полагает, что данные свидетельствуют о том, что многие небактериальные коинфекции, которые люди находят, что у них есть, как дрожжи ( Candida ), вирусы и паразиты, вероятно, не должны рассматривается отдельно. Он считает, что протокол избавляется от бактерий и улучшает иммунную функцию. Затем эта здоровая иммунная система может контролировать ко-инфекции. Некоторые люди находят это относится к дрожжам и некоторым вирусам. Это также может быть верно для круглого червя, но мы пока не может быть полностью уверенными. Это может оказаться различным в зависимости от пациента. я буду предоставлять обновленную информацию о лечении круглых червей в бюллетене CISRA. Теперь есть несколько вещей, которые я должен прояснить. Во-первых, подходы, которые я только что обсудила, не является частью протокола. Единственным исключением является то, что Маршалл действительно рекомендует низкоуглеводная диета, потому что сахара, как правило, питают бактерии и снижают иммунную функцию. Но в целом, доктор Маршалл не рекомендует комбинировать другие протоколы для лечения вашей болезни с МП, так как другие протоколы могут взаимодействовать неизвестным образом с иммунной системой и мешать исцелению. Тем не менее, вы все равно можете принимать то, что вам действительно нужно, в том числе большинство лекарства от боли, тревоги и депрессии. Вы можете обратиться к веб-сайтам MP для более подробной информации на предмет того, что совместимо с MP.

Во-вторых, хотя другие вещи, которые я упомянула, мне очень помогли, протокол Маршалла помог мне улучшиться за год больше, чем все эти вещи помогли мне за 20 лет. Однако я упомянула бы, что, так как я был так болен, я сомневаюсь, что смогда бы зайти так далеко, не уменьшив мои пищевые реакции. И я продолжаю минимизировать их и считаю это полезным.

...

 

[Mitya]

...
Воспаление Th1 и протокол Маршалла

Теперь перейдем к концепции доктора Маршалла об этих болезнях и протоколу Маршалла. Я собираюсь начать с некоторых определений и пары диаграмм, которые дадут упрощенное объяснение о том, как Маршалл видит болезнь Лайма, Саркоидоз и другие сопутствующие заболевания. Во-первых, многие из вас знают, что такое воспаление, но я хочу немного рассказать об этом. Обычный способ, которым мы думать об этом, когда у нас есть локальное воспаление, например, кожи, из-за ожога солнца, инфекции или раздражение, как сыпь. Кожа становится красной, и область может опухать, и это, вероятно, болезненно. Но иммунная система невероятно сложна. Даже экспертам предстоит пройти долгий путь, прежде чем они смогут все понять. И есть много разных химических веществ, производимых нашим организмом, которые вызывают разные виды и уровни воспаления. Некоторые исследователи говорят, что некоторые заболевания не являются воспалительными (как фибромиалгия), но они просто означают определенный тип и уровень воспаления, как и более очевидные типы, которые встречаются при ревматоидном артрите или волчанке. Другие виды воспаления являются более тонкими, но они могут иметь большие последствия, особенно когда они происходят во всем вашем теле. Вы можете чувствовать себя очень уставшим и испытывать боли и чувствую себя подобно гриппу. Воспалительные вещества, вызывающие это, не всегда могут быть обнаружены в кровь, потому что они могут быть сосредоточены в первую очередь в вашей ткани, как ваши мышцы, суставы и мозг. И эти области ткани часто там, где сосредоточены бактерии.

Некоторые из вас, возможно, читали, что воспаление стало большой темой. Исследователи сейчас осознают, что существуют более тонкие виды воспаления, которые важны и встречаются во многих заболеваниях, такие как болезни сердца, депрессия, рак, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. [..] Классические формы бактерий Лайма часто изображаются в виде волнистых линий или спиралей. Тогда есть другие бактерии, которые могут быть продолговатыми или круглыми. Эти крупные бактерии являются классическими или типичными формами бактерий, которые врачи наиболее знакомы, и они имеют толстую жесткую клеточные стенки.

Классические бактерии могут подвергаться атаке, которые могут быть либо антибиотиками, которые атакуют бактериальную клеточную стенка, или это может быть ответ от иммунной системы или просто суровыми условиями окружающей среды. В ответ, многие бактерии могут быть убиты, но многие также будут простимулированы для превращения в формы которые им помогут пережить нападение или окружающую среду. Бактерии часто распознаются и
атаковывались из-за их клеточной стенки. Таким образом, имеется большой смысл, что бактерии эволюционировали
ради способа обойти это. Они избавляются от этого типа клеточной стенки. Они превращаются в бесклеточную форму(CWD).
CWD были известны и изучались в течение многих десятилетий. [..] Конференция была проведена в марте прошлого года и была в основном сфокусирована на CWD формах, CFS, Лайме, саркоидозе и МП. На DVD конференции доктор Лида Мэттман рассказывает о ее десятилетиях работы над CWD. И вы можете получить отличный обзор исследований доктора Маттмана и многих других ученых в ее медицинском учебнике (Mattman, LH. Дефицит клеточной стенки:
Стелс патогены . Третье издание. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press; 2000).

На рисунке 1 представлены CWD формы, в которые превращаются крупные бактерии
[..]
На самом деле, CWD имеют различные формы. Одна форма, это форма, где каждая киста представляет собой крошечный круг и они в длинной последовательности с защитным покрытием вокруг них. К сожалению, некоторые антибиотики, которые действуют на клеточные стенки, как пенициллины, бициллины, амоксициллины, цефалоспорины, как, например, Rocephin стимулируют превращение бактерий в CWD-формы, которые затем могут противостоять нападению. Эти обычно используемые антибиотики иногда избавляют от острых симптомов, но обычно только так
временно, потому что у пациента все еще есть эти кисты. В конечном счете, кисты или CWD-формы могут
стать такой же серьезной проблемой.
[..]
Неактивная форма витамина D, 25D, является наиболее частой формой, которую люди получают от солнца, диеты и пищевых добавок (Примечание: при болезни Th1 доктор Маршалл приходит к выводу, что
практически все 25D, полученные под воздействием солнца, преобразуются непосредственно в 1,25D в коже из-за
роли воспалительных цитокинов).

Предшественник, 25D, преобразуется почкой в форму активного стероидного гормона 1,25D. Это форма, которая действительно делает вещи в теле. У здоровых людей почки жестко регулирует это преобразование, чтобы сохранить 1,25D в довольно узком диапазоне.

Именно неактивный 25D предшественник, который является типом витамина D, обычно измеряется большинством
врачей. Это приводит к некоторым недоразумениям. Многие врачи полагаются на 25D предшественник
чтобы решить, сколько витамина D нужно, не обращая достаточного внимания на гормональную активность
1,25D формы, что действительно более важно, особенно при заболевании Th1.

Итак, теперь мы переходим к рис. 2b, изображающему человека с болезнью Th1. Это где витамин D не регулируется через почки. Рисунок 2b показывает ситуацию, в которой активированные инфицированные макрофаги могут вызывать нерегулируемое производство 1,25D при болезни Th1. Это общеизвестно и считается саркоидозом. Это есть во всех медицинских учебниках.

При саркоидозе уровень 1,25D в крови может стать очень высоким. Это частично из-за бактерий, которые сосредоточены в легких, где много кровотока. Хорошее кровообращение в легких означает, что 1,25D будет легче достигать крови в венах, где берут образцы крови и таким образом его будет легче обнаружить.
Это не всегда верно для всех этих заболеваний Th1. В некоторых случаях уровень 1,25D более скрыт, потому что в областях с меньшей циркуляцией крови, 1,25D будет с большей вероятностью оставаться в местных районах и не достать образца крови, взятой для анализа.

Я также использую рисунок 2b, чтобы проиллюстрировать чрезмерную стимуляцию макрофагов для производства 1,25 D
и чрезмерное воспаление. Затем я рассмотрю три части протокола, чтобы показать, как МП помогает улучшить ситуацию.

Итак, у нас есть еще один активированный макрофаг, внутри которого сидят скопления CWD-бактерий. Макрофаг хочет переварить их, но CWD выяснили, как процветать внутри наших клеток - кажется, что они строят экзоскелет, чтобы защитить себя. Эта ситуация заставляют макрофаги оставаться постоянно активированными. Когда макрофаг активируется, он преобразует предшественник витамина D, 25D, в гормональную форму витамина D 1,25D. И макрофаги также производят химические вещества, способствующие воспалению, такие как интерферон гамма. Чем больше 1,25D и гамма-интерферона производится, тем больше активация макрофагов происходит, приводя к большему количеству макрофагов и большему количеству воспаления в порочном круге.

Это выходит из под контроля и приносит пользу бактериям, а не пациенту. Ангиотензин II, на рисунке 2b, слева, является другим веществом, которое повышает иммунный Th1 ответ и активацию макрофагов. У многих пациентов с саркоидозом он повышен.

Итак, теперь у нас есть компоненты процесса болезни на рисунке 2b с 25D и ангиотензином II, заставляющего макрофаг производить 1,25D и воспалительные химические вещества. Эти вещества приводят к дальнейшему увеличения количества активированных макрофагов. Теперь мы добавим в MP компоненты.

Вы можете увидеть шаг № 1 ( http://synergyhn.com/Figures ): мы помогаем сократить порочный круг
уменьшение роль предшественника 25D. Мы делаем это путем уменьшения витамина D в еде и от солнца, чтобы отрезать
запас топлива для производства макрофагами 1,25D.

И мы добавляем блокатор рецепторов ангиотензина (ARB) под названием Benicar. Лекарство должно достигать множества воспаленных тканей и, следовательно, требует более высоких доз, чем обычно. По сложным причинам этот конкретный препарат действует намного лучше, чем любой другой препарат этого типа. Это довольно безопасно в соответствии с исследования, и на самом деле, это снижает риск ряда заболеваний и имеет ряд защитные противовоспалительных эффектов. Итак, с помощью первых двух компонентов МП мы замедлили воспалительный цикл Th1 и помогли уменьшить гормон 1,25D.

Теперь, когда мы сделали первые 2 шага на МП, получается что даже очень низкие дозы некоторых тщательно отобранных антибиотиков могут убить или ослабить CWD бактерии. Антибиотики работают вместе с помощью гораздо более нормализованного иммунитета и система постепенно убивает бактерии.

Что мы находим с пгомощью протокола Маршалла, особенно для тех из нас, кто страдает хронической болезнью Лайма
и синдром хронической усталости, это то, что большинство из нас знали все это время. Большинство из нас очень больны! Наши тела действительно перегружены этими бактериями. И на самом деле, потому что у нас нет наших жизненно важных органов при таком же тяжелом воздействии, как при саркоидозе, мы можем получить более высокую общую нагрузку на организм. Это происходит потому, что если у человека с саркоидозом общая концентрация бактерий в организме была такой же как у некоторых из нас, они уже были бы мертвы, потому что они добралось бы до их легкие, и они не смогли бы дышать, или это могло бы добраться до их сердца.

Так, люди с CFS, FM и болезнью Лайма иногда удивляются, сколько бактерий они должны уничтожить, потому что их тела так загружены бактериями. И наша иммунная система не смог убить их, и вместо этого бактерии только увеличиваются с течением времени. И так не должно быть удивительно, что требуется много времени, чтобы постепенно убить эти бактерии, чтобы выздороветь. Это должно быть сделано медленно из-за херкс-реакциий, обсуждаемой ниже. Чем больше опыта я и чем больше я его изучаю, тем больше я верю, что доктор Маршалл прав в своем анализе.
...

 

[Mitya]

...
Часть 2. Учебник для пациентов
Теперь я собираюсь показать часть DVD с международной конференции по протоколу которая состоялась в марте прошлого года в Чикаго ( http://AutoimmunityResearch.org )
[..] Доктору Маршаллу на самом деле был поставлен диагноз заболевания легких, который впоследствии был подтвержден как саркоидоз когда он учился в австралийском университете, ему сказали, что ему, вероятно, не осталось долго жить. Поэтому он решил переключить свою специализацию с инженерии на биомедицину. Оказалось, ему удалось прожить довольно долго, он провел исследование крипторхизма и диабета и получил за него Кандидата Наук. [..] Затем, в какой-то момент, он взял творческий отпуск и сосредоточился на исследовании саркоидоза, и именно тогда он сделал открытия, которые привели к этому протоколу и его выздоровление от саркоидоза.

Теперь мы обсудим протокол Маршалла. Во-первых, важно знать, что гормон 1,25D, активная форма витамина D, имеет связь с множеством различных гормонов в вашем организме и там
это схема на сайте MP, которая показывает соединения ( http://marshallprotocol.com/hormones.pdf ). Существуют рецепторы для 1,25D на кости, мышцах, плаценте, коже и 1,25D также прямо или косвенно влияет на рецепторы инсулина, гипофиз, щитовидную железу, околощитовидную железу, АКТГ, кортизол и половые гормоны. Суть в том, чтобы помочь вам понять, что когда вы понижаете уровень 1,25D, вы можете пройти период настройки, так как гормоны должны быть скорректированы. И у некоторых людей есть много облегчения симптомов, как только они начинают снижение 1,25D, в то время как другие могут испытывать некоторые симптомы в течение нескольких дней или недели, пока их гормоны приспосабливаются к изменениям.

Список заболеваний Th1, помимо того, что мы уже упоминали, включает в себя Тип 1 и Тип II диабет, болезнь Паркинсона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона,
боковой амиотрофический склероз, псориаз, волчанка, болезнь Шегрена и этот список можно продолжать и продолжать. Как я сказала есть много болезней с хроническим воспалением, и ученые не знают, что вызывает воспаление. Ну, все больше и больше людей с этими различными диагнозами пытаются применить на себе Протокол Маршалла. Большинство с этими другими заболеваниями не были в протоколе достаточно долго, чтобы выздороветь, но по своим реакциям на МП они соответствуют картине болезни Th1. И у многих их них тесты витамина D соответствуют картине. Есть много симптомов повышенного 1,25D, которые мы также называем гипервитаминоз D, что могут быть перечислены, в том числе многие вещи, как усталость, мышечные спазмы, бессонница, мышечная слабость и др.

Вы также должны избегать употребления витамина D, поэтому есть некоторые продукты, которые вы должны избегать, такие как рыба, рыбий жир, яйца, добавки, содержащие витамин D, такие как поливитамины и много кальция добавки, которые содержат витамин D. Вы можете получить подробную информацию о продуктах, чтобы избежать на MP веб-сайтах. Если вы не можете получить достаточное количество некоторых необходимых питательных веществ из своего рациона или есть задокументированный дефицит можно дополнить отдельными питательными веществами. Я лично использую в основном Продукты Solgar (хотя я также использую бренды Vitaline, Nutricology и Natrol и некоторые другие бренды для некоторых добавок), так как мое потребление питательных веществ является недостаточным из-за очень ограниченной диеты из-за многих пищевых аллергий (Solgar также имеет хелатный кальций без D).

Если вы берете добавки, вы должны стараться использовать только высококачественные гипоаллергенные бренды, которые енее вероятно, что он будет загрязнен скрытым, немеченым витамином D.

Доктор Маршалл также рекомендует не принимать дополнительную фолиевую кислоту, потому что если Вы едите здоровую, сбалансированную диету, обычно вы получаете достаточно фолиевой кислоты. И фолиевая кислота это то, что бактерии действительно любят. Они используют её в своем метаболизме. Что касается Беникара, который вы принимаете, его следует принимать по 40 мг каждые 6-8 часов (или в некоторых случаях, после пробы других вариантов можно попробовать 20 мг каждые 6 часов, и, кажется, для некоторых это лучше). Обычно его принимают еще чаще, если вы обнаружите, что действительно должны быть на солнце или если у вас особенно плохая бактериальная реакция отбирания бактерий(херкс). По словам доктора Маршалла, лучше начинать с полной дозы Беникара, если только врач не настаивает на том, что нужно начинать медленно и наращивать дозу. Нет никакого преимущества в его постепенном увеличении, и это, вероятно, фактически усложнит вам отрегулировние организма.

Миноциклин - это антибиотик, используемый в первой фазе, и он вводится после того, как вы стали принимать Беникар, обычно примерно через неделю. До протокола Маршалла, исследование Bachelez et al. ( Arch Dermatol . 2001, 137 (1), 69-73) также обнаружили, что миноциклин помогает индуцировать ремиссии при саркоидозе. Многие из вас могут знать, что миноциклин был одобрен для использования в лечении ревматоидного артрита (см. обзорную статью MP в выпуске 7, http://synergyhn.com/mp ). Тем не менее, есть
есть ряд различий в том, как они используют его по сравнению с его использованием на МП.

Как члены Лайм-группы, большинство из вас знают о реакциях Герксхаймера, но я немного расскажу о них. Реакции Герксгеймера могут возникать при различных заболеваниях и в одной из первых ситуаций где это наблюдалось, было лечение сифилиса ртутью, сотни лет тому назад.

То, что происходит в реакции Герксхаймера или реакции Яриша-Герксхаймера (JHR), заключается в том, что происходит вспышка симптомов, потому что антибиотики убивают бактерии и бактерии выделяют эндотоксины и начать производство цитокинов, таких как гамма-интерферон, которые вызывают воспаление.

К сожалению, похоже, что для того, чтобы избавиться от бактерий, реакция Герксхаймера необходима, и мы должны пройти через эти обострения. Мы также называем это Херкс для краткости. Так что, это важно очень хорошо ознакомиться с реакциями Герксгеймера, и вы можете прочитать о них много на веб-сайтах МП.

Особую озабоченность вызывают сердечные херксы, но если вы прочитаете меры предосторожности о том, как с ними бороться, они могут быть обработаны. Иногда ваше сердце может ускориться или замедлиться и обычно тот кто принимает Benicar чаще заботится об этом и/или вы можете отрегулировать дозировку МП-антибиотика. Никто пока не умер от этой реакции[2006]. Там было несколько человек, которые пошли в отделение неотложной помощи, просто для большей верности. Если вы беспокоитесь, вы можете позвонить своему врачу или обратиться в отделение неотложной помощи, но у нас не было ситуаций, где бы был причинен какой-либо вред. Но всегда разумно быть очень осторожными, когда речь идет о сердечных реакциях.
...

 

[Mitya]

...
Часть 3. Вопросы и ответы: некоторые часто задаваемые вопросы

Теперь, прежде чем перейти к вашим вопросам, я собираюсь охватить ряд шансов и целей, которые люди часто задаются.

1. Вопрос. Некоторые люди слышат о ком-то, у кого было трудное время в МП, и спрашивают, как мне знаю, что протокол действительно вызывает сильные реакции Геркс, и это не вредные лекарственные аллергии или побочные эффекты последствия.

Ответ. Ключ к ответу - образец реакции. При аллергии и токсических побочных эффектах реакция ухудшается каждый раз, когда вы подвергаетесь. С реакцией Херкс от миноциклина, реакции со временем уменьшаются, и пациент чувствует себя лучше во время курса лечения. Это не должно быть в случае, если реакции были побочными эффектами или лекарственной аллергией.

Взаимодействие между иммунной модуляцией протокола Маршалла повышает вашу иммунную способность системы помочь заставить антибиотик работать, вызывая реакцию Херкс. Важно научиться относитесь даже к маленьким дозам с большим уважением, когда дело доходит до Herx. Начальная доза в первой фазе протокола
для миноциклина составляет всего 25 мг. Поверьте мне, я получила больший Herx от 25 мг на MP, чем когда тогда принимала
200 мг миноциклина до МП. На самом деле, даже при от 3мг миноциклина, я получила большой Herx (см http://synergyhn.com/slowmp моего положительного опыта, начиная с очень низкими дозами).

2. Вопрос. Я слышал о ком-то, кто попробовал MP и ушел, потому что это было слишком сложно. Я буду
в состоянии это терпеть?

Ответ. Исходя из опыта многих пациентов в течение нескольких лет, они обнаружили ряд причин, почему некоторые люди не преуспевают на МП.
Я составила список вещей, которые я собрал мое чтение MP-комиссии как основные проблемы - я перечисляю их в своей статье в выпуске 7 ( http://synergyhn.wordpress.com/mp ), и я предлагаю вам взглянуть на них. Вы также можете обратиться к ссылке что я перечисляю с сайта MP под названием «Есть ли у меня что требуется, чтобы сделать MP?» Большинство из этих ошибок могут
Избегайте, внимательно изучая протокол на веб-сайтах и следуя ему внимательно - нужно особенно изучить документ протокола первой фазы - см. Easy Finder: ABC's протокола, см http://synergyhn.com/mplinks или раздаточный материал). И я считаю, что особенно важно идти медленно и увеличивать дозы антибиотиков очень постепенно.

Если вы идете слишком быстро, вы можете очень легко чувствовать себя паршивым все время, потому что вы слишком много мучаетесь. Темпы в конечном итоге зависит от вас и вашего врача. Иногда, вы можете принимать дозы миноциклина не через день, а каждые 4 дня. Или иногда, если у меня есть что-то нужно сделать, я могу даже подождать лишний день и принять следующую дозу на 4-й день. По крайней мере с этим протоколов, вы обычно имеете больший контроль над своими херксами. Иногда я даже беру неделю, если поехать куда-нибудь или еще что-то. Перерыв может быть большим для морального состояния, потому что во время этих перерывов, вы часто сможете по-настоящему оценить прогресс, который вы делаете.

Лично у меня были относительно небольшие проблемы с херксами. Я считаю, что это отчасти потому, что я принимала антибиотики довольно медленно и осторожно. Также помогла тщательность в следовании рекомендации по снижению уровня света и витамина D.

Был по крайней мере один случай, когда пациент просто не мог начать Беникар, Herx реакции были слишком сильны. Этот человек принимал только один миноциклин в течение довольно многих месяцев и снизил бактериальную нагрузку, а затем, наконец, смог перейти на полный MP с Benicar. Но это очень редко необходимо. Есть и другие стратегии борьбы с этим
ситуацией. Люди также отличаются чувствительностью к солнцу или яркому свету. Некоторые люди уже знают, что они чувствительны к свету перед МП. Другие обнаруживают чувствительность к свету только тогда, когда они начали МП. Кажется, что как только вы опускаете свой уровень[Д25] до определенного диапазона, вы начинаете замечать вариации, и вы часто начинаете понимать, что вы чувствуете себя лучше, находясь в помещении. Другие не замечают этого слишком много даже тогда, но вы все равно должны следовать инструкциям по избеганию витамина D и света. Даже в
пасмурные дни вы все равно должны быть столь же осторожны и принимать те же меры предосторожности.

Причина, по которой вы должны носить эти специальные очки NoIR, заключается в том, что даже инфракрасный (ИК) свет влияет на вас. Это может не повлиять на здоровых людей, но опыт показывает, что это влияет на пациентов Th1. На самом деле, даже те, кто пользуется инфракрасным излучением, не рекомендуют использовать инфракрасные сауны. Сухие сауны могут быть использованы или другие, которые не используют инфракрасный свет. Но нужно быть осторожным с саунами на МП, потому что все, что повышает температуру вашего тела, может повысить уровень херкса. Это может быть хорошо с некоторыми протоколами, но вы должны быть более осторожны с МП, потому что это не сложно.

[..] На самом деле, хорошо известно, что слишком высокий уровень 1,25D приведет к потере костной массы. Это, вероятно, способствует остеопорозу в Th1 заболевания. По словам доктора Маршалла, переходя на МП и сбивая повышенный 1,25D уровни, вы будете в состоянии поддерживать плотность кости, особенно вблизи областей воспаления, где потеря кости более вероятна. Inaba et al (1997) показывает, что воспалительные химические вещества, связанные с повышенной активностью заболевания и потерей костной массы были выше, когда уровни 1,25D в суставе были выше. В дальнейшем подтверждая исследования, на которые я ссылалась, Маршалл и другие долгосрочные пациенты с саркоидозом не было проблем с переломами от снижения их 1,25D в течение нескольких лет.

Важные статьи о витамине D для скептиков, показывающие, как дисрегуляцию D трудно обнаружить, но все еще может быть важным (показывает, что местные уровни 1,25 D могут быть повышены до вредных уровней, несмотря на средний уровень 1,25D в крови):
Mawer, EB; Хейс, я; Тем не менее, PE; Дэвис, М; Lumb, GA; Палит, J; Холт, PJ. Доказательства внеренального
синтеза 1,25-дигидроксивитамина D у пациентов с воспалительным артритом. J Bone Miner Res .

Рассмотрим опыт Маршалла, который изучил проблему гораздо глубже в отношение к болезни Th1, чем кто-либо еще. И учтите, что Маршалл и многие другие принимал Беникар в высоких дозах в течение 2 или 3 лет и поправляется. Там просто возможно может быть какой-то неизвестный тонкий негативный эффект от более высоких доз Беникара. Но в итоге, те из нас, кто решил сделать протокол, взвешивают определенную выгоду, которую мы получаем относительно теоретической опасности. И кроме того, Беникар не вечен - только до тех пор, пока вы не поправитесь.

11. Вопрос. А как насчет других протоколов, которые обещают немедленно облегчить симптомы? Почему бы и нет
использовать их вместо? Что, если я чувствую себя лучше, когда я тренируюсь, нахожусь на солнце или принимаю витамин D?

Ответ. Если кто-то убежден мнением доктора Маршалла о роли устойчивых к лечению CWD бактерий, нужно признать, что наиболее быстрые исправления могут быть контрпродуктивными. Наши тела обычно производят по крайней мере, определенное количество бактериальных убийств сами по себе, и иногда мы находим то, что заставляет нас чувствовать себя лучше.

Но мы должны признать, что это нас может заставить чувствовать себя лучше, то, что подавляет бактериальные убийства и реакции отмирание, которые их сопровождают. Это причина того, что лекарства подавляющие иммунитет заставляют людей с аутоиммунными заболеваниями чувствовать себя лучше.

Именно поэтому некоторые люди чувствуют себя лучше, принимая витамин D и оставаясь на солнце - витамин D подавляет уничтожение бактерий.

Подавление иммунитета от большого количества витамина D хорошо известно из многих исследований на животных, которые рекламируют те, кто предпочитает давать пациентам много витамина D. [..] Еще один пример - физические нагрузки. Слишком много упражнений может повысить уровень стресса, а также подавить бактериальное убийство. Это может быть одной из причин того, что в краткосрочной перспективе некоторые считают, что полезно - это уменьшило Herx. Но, по словам доктора Маршалла, в долгосрочной перспективе упражнения вредны. Я считаю, что это было вредно для меня. В течение первых 6-8 лет моей болезни я пыталась заниматься между рецидивами, и я считаю, что это принесло мне больше вреда, чем пользы в долгосрочной перспективе.

12. Вопрос. Как насчет новых симптомов, которые появляются, когда человек на МП?

Ответ. Иногда новые симптомы возникают во время протокола. Считается, что это связано с субклиническими воспалениями. Таким образом, у вас может быть сердечный симптом, такой как аритмия или быстрая частота сердечных сокращений, которую вы не испытывали до МП. Когда эти реакции произошли, они обычно довольно успешно управляются путем увеличения Беникара или корректировки антибиотиков. Мы знаем, что бактерии могут находиться в любом органе или ткани, просто может потребоваться вымирание реакция, чтобы сделать симптомы заметными. Маршалл обнаружил, что эти симптомы возникают как часть херкса, а затем разрешаются, по мере того как вы убиваете бактерии в этом органе. Убивая бактерии в таком органе, как сердце, может предотвратить болезнь сердца на более позднем этапе жизни.

13. Вопрос. Как насчет негативных слухов о распространении цензуры на сайты МП?

Ответ. Я думаю, что часть проблем, с которыми сталкивались некоторые люди, возможно, связана с эволюцией веб-сайта протокола. Первоначально это была более свободная дискуссионная группа, в которой у Маршалла было больше времени, чтобы ответить на вопросы. Позже у него было больше требований по времени, и он чувствовал, что должнен сделать веб-сайты более ориентированными на то, чтобы помочь людям использовать протокол. Это привело к ограничению сообщений на сайтах вещами, которые сотрудники считают полезными и точными для людей, которые пытались использовать протокол.

Администрация стала беспокоиться, что люди с мозговым туманом, которые борются с постижением большого количества материала будут введены в заблуждение и запутаны до такой степени, что это может привести к неправильному применению протокола, если не был установлен определенный уровень контроля над сообщениями.

Кроме того, Маршалл постоянно становится более занятым в проведении исследований, посещении конференций, путешествиях в Вашингтон, округ Колумбия, чтобы встретиться с представителями FDA и NIH, в написании статей и предложений по грантам, в ответах на телефонные звонки от врачей и другие вещи, и стал иметь гораздо меньше времени, чтобы попытаться обсудить с пациентами широкий спектр технических вопросов. Он все еще вполне открыт для обсуждения эти технические проблемы с квалифицированными исследователями и врачами. Но он чувствует, что сайты МП больше не подходящие места для такого рода дискуссий.

14. Вопрос. Почему этапы Протокола Два и Три не доступны для чтения широкой публикой?

Ответ. Антибиотики, используемые во второй и третьей фазах, являются достаточно мощными, когда используются в контексте МП и персонал МП хочет, чтобы пациенты сначала изучали основы. Они боятся, что люди могут быть запутаться и иметь опасную реакцию. Протоколы этама Два и Три доступны для любого врач и доступны для пациентов, когда они приближаются к концу первой фазы и продемонстрировали, что они освоили и следовали основам МП. Итак, вы сосредоточены на обучении первому этапа, а затем, когда вы закончите первый этап, вы заполняете анкету через веб-сайт, чтобы убедиться, что вы понимаете это полностью, а затем они отправят вам второй этап и третий. Первая фаза обычно длится не менее 3 месяцев, но может длиться от 4 до 6 месяцев, в зависимости от человека.
...

 

[Mitya]

...
Часть 4. Вопросы из зала и их ответы

Теперь к вопросам из зала:
Вопрос. Какой тип Беникара требуется?
Ответ. Это должен быть просто Беникар, 40 мг. Убедитесь, что он не имеет мочегонного. 40 мг Таблетки имеют штамп C-15 на них.

Вопрос. А если у вас псориаз, и вам сказали нанести крем на кожу с витамином D?
Ответ. Есть несколько человек на МП, у которых псориаз, и они избегают витамина D. Итак,
они бы сказали, что крем с витамином D не подходит для лечения псориаза. Он вероятно, действует, чтобы подавить реакцию Герксгеймера, связанную с убийством бактерий, и это вероятно, почему это работает в краткосрочной перспективе. Но в конечном итоге это не решение, по крайней мере не в соответствии с точкой зрения МП. Люди находят, что их псориаз становится лучше
на МП.

Вопрос. Как нам найти врача, который назначит лекарства для протокола?
Ответ. Вы можете попытаться убедить своего врача, предоставив информацию о протоколе от веб-сайтов, в том числе опубликованные исследования. Вы можете получить через сайт МП, список врачей.

Вопрос. У меня уже низкое кровяное давление, как я могу убедить моего доктора дать мне Беникар?
Ответ. Если ваш врач просматривает ссылки на Беникар, ваш врач увидит, что он имеет много других эффектов. Он имеет антивоспалительные свойства и является защитным во многих условиях. Кажется, что каждый месяц или около того, есть новое исследование, показывающее, что Беникар, или другой препарат в своем классе, способен защитить людей от повреждения органов, как при заболеваниях почек или глаз, связанных с диабетом. Это очень защитный препарат. Я уже говорил, что небольшое снижение артериального давления не оказалось проблемой в подавляющем большинстве тех, кто на МП.

Вопрос. Миноциклин достигает мозга?
Ответ. Да. Это один из лучших проникающих антибиотиков.

Вопрос. Когда вы начинаете чувствовать себя лучше и каков характер реакции?

Ответ. Это похоже на цикл, вы можете чувствовать себя лучше на Benicar, тогда вы чувствуете себя хуже после каждой дозы антибиотиков и обычно чувствуют себя лучше между ними. Очень постепенно возникает все больше дней, когда вы чувствуете лучше и хорошие дни становятся еще лучше, а плохие становятся менее плохими, и вы становитесь более функциональным. Вы можете изобразить цикл взлетов и падений, постепенно наклоняясь вверх. Вы не можете быть слишком нетерпеливы по этому поводу. Изменения могут быть довольно медленными, и ведение журнала может помочь Вам вспомнить изменения. Вы можете прочитать об опыте людей на веб-сайтах MP. И люди отличается, так что вы не должны разочаровываться, если вы не следуете шаблону, который я только что описала.

На самом деле, бактерии, вероятно, росли внутри вас задолго до того, как вы сильно заболели. И если Вы были под чем-то, что подавляло иммунитет, как стресс или лекарства, это, вероятно, помогло
бактериям увеличиваются еще больше. Таким образом, у вас, скорее всего, есть бактерии, которые накопились в вашем организме в течение многих лет, и потребуется время, чтобы убить их всех.

Вопрос. Как насчет того, что я слышал от доктора, который сказал, что слишком много Херкса плохо, что следует держать его на низком уровне, чтобы избежать необратимого повреждения клеток?

Ответ. Я думаю, что умеренный уровень - это, пожалуй, то, к чему следует стремиться. Если у вас слишком небольшой Херкс, вы не сможете убить много бактерий. Протокол рекомендует оставаться на уровне Херкса, на котором вам комфортно. Я лично думаю, что некоторые люди увеличивают свой Херкс. По моему мнению, слишком сильный уровень Херкса может даже переактивировать вашу иммунную систему. Я лично чувствую что надо иметь пару хороших дней в неделе, даже если это означает, что нужно ждать до третьего
день или удерживая дозу на определенном уровне дольше. Я думаю, что некоторые люди слишком спешат.

Вопрос. Как долго длится реакция?

Ответ. С миноциклином он обычно длится всего 2 или 3 дня. И люди имеют свою пиковую реакцию в разное время. Например, у меня обычно начинался Херкс через 2 часа после миноциклина и продолжалсяь до отметки 36 часов. У некоторых людей Херкс больше на второй день, а у некоторых может быть значительно выше на третий день.

Вопрос. А как насчет других вещей, таких как травы и натуральные антибиотики? Могу ли я использовать их вместо фармацевтики на МП?

Ответ. Потребовалось много времени, чтобы выяснить конкретную комбинацию лекарств и Маршалла знает как это работает. И вряд ли какой-либо из этих натуральных продуктов может
работать также. Со многими другими вещами нет точного понимания того, как они работают. И выходит, что Беникар связывается только с правильными рецепторами. Маловероятно, что трава будет делать тот же самое. И то же самое касается антибиотиков. Они были тщательно отобранны, как имебщие наибольший эффект на CWD-формы и наименьшее количество побочных эффектов.

Вопрос. Если бы я хотел взять траву для поддержки иммунитета, такую как астрагал, могу ли я это сделать?

Ответ. Маршалл сильно отговаривал бы это, потому что с одной стороны было установлено, что иногда добавки могут содержать витамин D без надписи на этикетке
потому что это происходит на заводе, или даже с добавлением витамин D. Существует исследование, где они нашли у некоторых людей было чрезмерное количество витамина D, и, очевидно, это происходило из принимали витамин D, которого не было на этикетке (Adams et al. Ann Intern Мед . 1997, 127, 203-206).

И все, что влияет на вашу иммунную систему, может негативно взаимодействовать с протоколом. Итак, Маршалл действительно отговаривает любого принимать такие травы. Как правило, лучше сохранить протокол как есть и не смешивать с другими вещами. Он нашел что это работает, и, кроме того, он экономит ваши деньги.

Иногда кто-то скажет, что, по его мнению, Маршалл слишком настойчиво хочет, чтобы люди точно следовали протоколу. Я смотрю на это с другой стороны. У Маршалла был очень тяжелый саркоидоз, и ему сказали, что он, вероятно, не проживет долго. Он боролся, изучая болезнь в течение многих лет. Он выздоровел и наблюдал, как многие люди поправляются, используя разработанный им протокол, следуя ему в точности. У него также были друзья, умершие, потому что они не могли следовать протоколу именно так как надо.

Вопрос. Какова статистика для Болезни Лайма?
Вопрос. Сколько людей вы знаете лично, у кого было некоторое улучшение в их Болезнт Лайма?

Ответ. С диагнозами Лайма, я бы оценил кол-во в 10..12 человек[доклад от 2006 года, обновленная статистика доступна на Chronic Lyme disease (MPKB)], что я знаю,
которые говорят, что у них все хорошо или улучшается, но трудно судить, и не все публикуют свой прогресс на веб-сайте.
[..]

 

[Taiss]

Я смотрел по мп-форуму лайм-кейсы с ко-инфекциями: барт/бабезия пропадали за 4 года, следы лайма оставались. Еще CD-57 рос годами и с отменой Олма снова падал. Только непонятно как интерпретировать CD57 - как про или анти воспалительный маркер и каким образом он соотносится с иммунокомпетентностью. От Олма прилично супресса, особенно часто в дозах от 80мг+(но не всегда, иногда Олм провоспалительный аж до 240мг) Засупрессить ренин-анг систему само по себе большое дело(как отдельный рычаг неконтролируемых системных воспалительных каскадов). Т.е. от эндотоксин(герксгеймер)-шоков все ARB протектят очень хорошо.

Клещевые инфекции = ко-инфекции в контексе микробиома.Через Олм атакуется весь микробиом(через апоптоз) и явные(острые) инфекции котролируются косвенно(через фагоцитоз). Но вообще такое впечатление, что против конкретно клещевых ко-инфекций МП первый год-два не особо эффективен - теоретически ветка иммунки от острых инфекций может даже на каких-то этапах проседать от Олма. Я не знаю в какой тут степени антики явл. доп подспорьем, а в каком доп. супрессом. Микродозы вроде как разгоняют иммунитет(в частности от азитро растет фагоцитоз).

МП - это еще и протокол для тех, кто по каким-то причинам не хочет пить стероиды/тнф альфа байндеры. Т.е. когда хронич заболевание прогрессирует до РА/РС/Сарка/Крона/.., иными словами достигает момента, когда у врача общей практики появляется устойчивое желание посадить человека на стероиды, Олм ИМХО гораздо лучший выбор чем Пред/MTX/плаквенил/адалимумаб/.. (сужу по кейсам с форума).

В целом если судить по личным откликам Лайм-кейсов, процент условного успеха "Lyme disease success 66.9%"
Chronic Lyme disease (MPKB)
Но это срез лайм-хроников с опытом пре-мп аб и/или стероидов от 5 до 20 лет. Я не встречал ни одного случая когда бы человек с относительно свежим лаймом(1..2 года) садился на Олм. Может эта стата есть у Тревора, но мне она недоступна(как и многое другое) - остается только догадываться.

Сарк-модель хороша тем, что это воспалительное заболевание финальной стадии, когда заражение настолько высоко, что пораженные моноциты и макрофаги начинают образовывать колонии(гранулемы).

Спасибо @Mitya все понятно объяснили. У меня как раз и фагоцитоз понижен по иммунограмме , и весной 2018 г обнаружено при рентгене легких "..в правом кардио-диафрагмальном углу определяется дополнительная мягкотканная тень однородной структуры, прилежащая к тени сердца и диафрагмы и с четким и гладким верхненаружным контуром,размером до 3 см в диаметре.Заключение:абдомино-медиастинальная липома справа,других изменений при исследовании не выявлено". За мои 18 лет хр.Лайма чего только не покоцано в моей тушке... Доктор сказал наблюдать, и что эта липома в таком трудно-доступном месте находится.. Я вот и думаю , что эта липома -скопище макрофагов с баками внутри - чем не саркоидоз? Что скажите ,Mitya ?

 

[Mitya]

нет, липома - это доброкач опухоль из жировых тканей(жировик); саркоидозные гранулемы других размеров, вида и этиологии

 

[Valeriy322]

...
Часть 4. Вопросы из зала и их ответы

Правильно понимаю суть, беникар и антибиотики?

 

[Julia ~]

Mitya, вижу Вы тут неплохо себя чувствуете в экстазе с самим собой.
Разрешите вклиниться, для разнообразия?

Были определены Бактериальные продукты, которые также блокируют активность VDR (8). Сложное компьютерное моделирование определило, что Олмесартан, блокатор рецепторов ангиотензина, способен вытеснять вещества которые блокируют VDR и сам активирует VDR (7, 8, 9). [см Xhttps://youtu.be/pBeKbUB1edE?t=723]

Очень убедительно.. Уже делают мультфильмы и лечат согласно им.. А что, слабо вживую продемонстрировать как Олмесартан вытесняет бактериальную блокаду и активирует VDR ? А также, как 1, 25Д, искусственным аналогом которого является Олмесартан, не в состоянии активировать забитый бактериями VDR?

У Маршалла, между прочим, вздутый живот. Что говорит о явном дисбиозе. Он когда-нибудь проводил анализ своей кишечной флоры, ну в свете метагенома.. ? Эти желтая рубашка и красный галстук призваны скрыть цвет лица (?) Как у него с желчными кислотами, холестерином, биллирубином и пр. биохимией, известно?

Есть множество косвенных признаков, например эндотоксемия коррелирует со сверхнизким давлением.
На Олме, особенно в версии с антибиотиками давление легко просаживается до 60 на 40 (LPS -> Nitric Oxide -> hypotension)

The ATP-sensitive K+ channel mediates hypotension in endotoxemia and hypoxic lactic acidosis in dog.
Endotoxemia causes hypotension characterized by vasodilation and resistance to vasopressor agents.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2346.2001.00958.x/pdf
Hypotension during endotoxemia in aged humans.

https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.3109/10731199709118907
Elevated nitric oxide (NO) levels appear to be a primary cause of the sepsis related hypotension.

https://www.hindawi.com/journals/jsm/2018/5724575/
...The resulting endotoxemia leads to systemic hypotension...

Nitric Oxide Measurements during Endotoxemia
Nitric Oxide Measurements during Endotoxemia

Is endotoxin-induced hypotension related to nitric oxide formation?
Is endotoxin-induced hypotension related to nitric oxide formation? | TSpace Repository
Nitric oxide (NO), an endothelium-derived relaxing factor (EDRF), is released by different types of cells under the influence of endotoxin and various cytokines

...
Low blood pressure and dizziness (MPKB)

Одним из таких факторов является влияние широкомасштабного уничтожения бактерий и клеток человека, инфицированных бактериями, на кровяное давление. Хотя это не относится ко всем бактериальным формам, когда некоторые формы бактерий уничтожаются, они выделяют эндотоксины, 1) биодоступность которых может привести к резкому снижению артериального давления. 2) Например, один работник лаборатории проглотил очень большое количество количество эндотоксина сальмонеллы (намного больше, чем когда-либо мог генерировать пациент с МП) и обнаружил, что его кровяное давление упало до 42/20 мм рт. ст. 3)
...

одновременно растет ферритин, лимфоциты лейкоциты по ОАК и т.д.

Штоэта.. Ну вообще-то Олмесартан - это препарат "от давления", нет? Поэтому неудивительно, что он снижает давление, да? Почему это должна быть эндотоксемия, а?

 

[Julia ~]

Воспаление и витамин D: инфекционная связь
Inflammation and vitamin D: the infection connection
Считается, что воспаление является фактором, способствующим развитию многих хронических заболеваний...

Mitya, а когда Вы эту работу прочли?

Давайте Вы не будете мне объяснять к чему приводит и не приводит дефицит д25 .. хотя бы это? с чего Вы взяли что разбираетесь в этих 2х метаболитах лучше меня?
Сколько научных работ по метаболизму Д Вы прочли? В моей папке по вит Д их около двухсот.

- сообщение от 26 июня 2018 года, 242, из темы "Витамин Д".
……………...

Несмотря на все вышеперечисленные недостатки в связи с низким содержанием витамина D и повышенным уровнем ПТГ, все еще существует некоторая степень ассоциации. Однако корреляция двух переменных не подразумевает причинно-следственную связь , так как обе они могут быть результатом одного и того же основного заболевания. Может быть, так же, как некоторые пациенты имеют избыточную продукцию щитовидной железы при хронических воспалительных заболеваниях, другие могут иметь чрезмерное производство ПТГ. Оба могут возникнуть в результате хронического воспаления, вызванного бактериями или другими факторы, которые могут быть связаны с воспалением, такие как низкий уровень магния или снижение функции почек, как упоминалось выше. В случае ПТГ, блокирование рецептора витамина D также может быть вовлечено в ненормальное ПТГ, когда 25D достигает более высоких уровней (7, 8).

Ну гениально просто.. Все еще существует некоторая степень ассоциации, оказывается. Наверное годами проводили множество исследования и наблюдений.. (?) А не проще было посмотреть на метаболизм витамина Д чтобы сразу и наглядно увидеть эту ассоциацию?
Vitamin D Metabolism (Homo sapiens) - WikiPathways СХЕМА
и текст оттуда:

Photochemical synthesis of vitamin D3 (cholecalciferol, D3) occurs cutaneously where pro-vitamin D3 (7-dehydrocholesterol) is converted to pre-vitamin D3 (pre-D3) in response to ultraviolet B (sunlight) exposure. DHCR7 encodes the enzyme 7-dehydrocholesterol (7-DHC) reductase, which converts 7-DHC to cholesterol, thereby removing the substrate from the synthetic pathway of vitamin D3, a precursor of 25-hydroxyvitamin D3.The finding that common variants at DHCR7 are strongly associated with circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations suggests that this enzyme could have a larger role in regulation of vitamin D status than has previously been recognised. Vitamin D3, obtained from the isomerization of pre-vitamin D3 in the epidermal basal layers or intestinal absorption of natural and fortified foods and supplements, binds to vitamin D-binding protein (DBP) in the bloodstream, and is transported to the liver. D3 is hydroxylated by liver 25-hydroxylases (25-OHase). The resultant 25-hydroxycholecalciferol (25(OH)D3) is 1-hydroxylated in the kidney by 25-hydroxyvitamin D3-1 -hydroxylase (1-OHase). This yields the active secosteroid 1 ,25(OH)2D3 (calcitriol), which has different effects on various target tissues. The synthesis of 1,25(OH)2D3 from 25(OH)D3 is stimulated by parathyroid hormone (PTH) and suppressed by Ca2+, Pi and 1,25(OH)2D3 itself. The rate-limiting step in catabolism is the degradation of 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 to 24,25(OH)D3 and 1,24,25(OH)2D3, respectively,which occurs through 24-hydroxylation by 25-hydroxyvitamin D 24-hydroxylase (24-OHase), encoded by the CYP24A1 gene. 24,25(OH)D3 and 1,24,25(OH)2D3 are consequently excreted. Vitamin D activity is mediated through binding of 1,25(OH)2D3 to the vitamin D receptor (VDR), which can regulate transcription of other genes involved in cell regulation, growth, and immunity. VDR modulates the expression of genes by forming a heterodimer complex with retinoid-X-receptors (RXR).

Рассмотрите там "квадратик" с ПТГ и вокруг..

Как видите, Mitya, это не базовая схема фагоцита, которую Вы опубликовали того же числа в той же теме "Витамин Д":

гиперкальциемия как результат высокого д1.25 - это следствие избыточной генерации д1.25 в фагоцитах!
на картинке ниже изображена базовая схема фагоцита:
Посмотреть вложение 12477
​

А продукция 1, 25Д стимулируется паратироидным гормоном.
И, кстати, ПТГ секреция начинает увеличиваться на пониженный активный кальций, для того, чтобы начинать тянуть кальций из костей и тканей.

 

[Julia ~]

….Мы сосредоточимся на одном из альтернативных объяснений - это обусловлено географическим распределением бактериальных патогенов, а не солнечной радиации. Анализ, проведенный Fritzsche, связал географический и сезонный характер MS с клещом, несущим лайм- спирохету Borrelia burgdorferi.
Кроме того, Chlamydiae pneumoniae, как известно, чаще приобретается зимой, и это может быть связано с географическими особенностями из-за большего количества времени, проводимого в помещении в более высоких широтах. Munger et al. Связывают Chlamydiae pneumoniae с прогрессирующим РС.
Мы считаем, что множественные бактериальные патогены, вероятно, являются причиной рассеянного склероза и других заболеваний Th1. Это кажется вероятным, потому что иммунная дисрегуляция, инициированная первым патогеном, будет способствовать развитию инфекции и других видов....

Ну надо же, и как еще здоровые вообще остались.. (это только небольшая выдержка, в тексте больше "убийственнх патогенов") Никто прям из здоровых за всю свою жизнь не встречался с хламидией, микоплазмой, вирусами и прочими "боррелиями", свободно летающими и ползающими в природе?

А вам никогда не приходило в голову, что бактерии/микроорганизмы, которые еще назвают инфекциями, - это СЛЕДСТВИЕ, а не причина?

 

[Julia ~]

Trevor Marshall, Ph. D:
Два гормона, критических для этого воспалительного процесса, это ангиотензин II и секостероид 1,25-дигидроксивитамин-D. Блокада ангиотензина II ослабляет эти бактерии до такой степени, что их легче убить, а снижение уровня 1,25-D затрудняет проникновение бактерий в клетки, которые они инфицировали, и из них. Мы используем блокатор рецепторов ангиотензина "Olmesartan Medoxomil" (Benicar / Olmetec / Votum), дозированный примерно каждые 6 часов, для блокирования рецепторов ангиотензина II в воспаленной ткани. Секостероид 1,25-D - это активный гормон, образующийся в результате солнечного света на нашей коже, и витамина D, который мы принимаем. Оба этих источника 1,25-D должны быть ослаблены для уничтожения этих бактерий.

Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D несколькими эффектами, опосредованными VDR (рис. 6 ). Усиленный VDR:

• транскрибирует CYP24A1 и CYP3A4 (ферменты, которые уменьшают производство 1,25 (OH) 2D) [ 147 ].
• репрессирует CYP27B1 (фермент, который гидроксилирует 25 (OH) D до 1,25 (OH) 2D), так что синтезируется меньше 1,25 (OH) 2D [ 146 ].

Предложенная гипотеза для восстановления почечного контроля 1,25 (OH) 2D с помощью олмесартана. Считается, что Олмесартан снижает повышенный 1,25 (ОН) 2D с помощью нескольких механизмов.​

(Отмечу: "считается", "гипотеза")

Блокирует, транскрибирует и репрессирует. А бактерии тут, похоже, практически ни при чем. Постольку, поскольку они просто там есть (?, тоже по теории) в предложенных условиях. На них свалили всю "вину" для того, чтобы удержать все в парадигме постулата Коха - бактерии являются причиной заболеваний - хотя явно видно, что это далеко не так, так как развитию заболевания дожны быть соответствующие условия. На этом постулате держатся все мировое видение страха перед ужасными инфекциями - (бизнес) вакцинации, (бизнес)фарма, (бизнес)медицина.

 

[Mitya]

А продукция 1, 25Д стимулируется паратироидным гормоном.

См ветку про "витамин" Д: продукция кальцитриола стимулируется макрофагами. В Википедии устаревшая схема.

The immunological role of calcitriol - Immune Response

Секреторная роль макрофагов для кальцитриола

В отличие от эндокринного синтеза кальцитриола в почках, было также показано, что нормальные макрофаги синтезируют кальцитриол при активации такими агентами, как интерферон и липополисахарид. Таким образом, выработка гормона может действовать как часть нормального иммунного ответа, а индукция синтеза кальцитриола в ответ на инфекцию может стимулировать синтез других медиаторов воспаления, таких как интерлейкин 1 (IL-1), что, в свою очередь, влияет на уровень лимфоцитов. Первоначальные доказательства взаимодействия кальцитриола с иммунной системой появились из исследований саркоидоза, хронического гранулематозного расстройства, часто связанного с гиперкальциемией и повышенным уровнем кальцитриола в крови. Последние были приписаны эктопическому синтезу кальцитриола иммунными клетками, связанными с саркоидозом, такими как альвеолярные макрофаги. Продукция гормона саркоидными макрофагами, по-видимому, нечувствительна к контролю обратной связи самим кальцитриолом, а также другими регуляторами, такими как кальций и паратиреоидный гормон. Влияние кальцитриола in vitro на моноциты и макрофаги. Моноциты и макрофаги, полученные как от человека, так и от животных, конститутивно экспрессируют рецептор кальцитриола. При инкубации с кальцитриолом моноциты приобретают характеристики функционально зрелых макрофагов, и наблюдается общее усиление функции антигенпрезентирующих клеток. Кальцитриол также усиливает антителозависимую цитотоксическую функцию моноцитов / макрофагов, а обработанные кальцитриолом моноциты человека демонстрируют усиление фагоцитоза и уничтожение микобактерий...

... укалываемся Пирогеналом -> бежим сдавать на оба метаболита и обнаруживаем подскочивший д1.25. А можно еще проще: пульсить миноциклин(LPS-блокада снимается на сутки-двое раньше нормализации эндотоксемии). Но к одному мино резист начинает вырабатываться начиная с первой дозы, т.е. с каждой послед. всплеск эндотоксемии(херкса) все меньше и меньше...

Основная проблема кальцитриола, что он одновременно является индуктором отложения кальция в мягкий тканях.

Вообще тема VDR-активаторов это не что-то связанное только с работой Тревора, вот тут, например, рассматривается серия альтернативных агонистов лишенных гиперкальциемии:

Identification of Novel Non-secosteroidal Vitamin D Receptor Agonists with Potent Cardioprotective Effects and devoid of Hypercalcemia

Такие же ин-силико расчеты как у Тревора:

В заключение, используя протокол виртуального скрининга, который объединяет информацию на основе лигандов и структур и смещает наш скрининг в сторону химических свойств, необходимых для активации рецепторов, мы идентифицировали несколько нестероидных агонистов VDR и антагонистов человеческого VDR. Биологическое подтверждение, особенно антигипертрофическое действие этих соединений при отсутствии гиперкальциемии, является захватывающим и многообещающим. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли эти соединения в конечном итоге привести к появлению новых и клинически жизнеспособных агонистов VDR у людей.​

 

[Mitya]

Переосмысление теории аутоиммунитета в эпоху микробиома: стойкие патогены, аутоантитела и молекулярная мимикрия
Re-framing the Theory of Autoimmunity in the Era of the Microbiome: Persistent Pathogens, Autoantibodies, and Molecular Mimicry - Amy D Proal - Discovery Medicine
Опубликовано 26 июня 2018 г.
Автор: Эми Д Проал
Специальность: микробиология
Учреждение: Фонд исследований аутоиммунитета
Адрес: 3423 Hill Canyon Ave., Thousand Oaks, California, 91360, Соединенные Штаты.
Автор: Тревор Г Маршалл
Специальность: молекулярная биология, иммунология, открытие лекарств, геномная медицина, фармакология.
Учреждение: Фонд исследований аутоиммунитета
Адрес: 3423 Hill Canyon Ave., Thousand Oaks, California, 91360, Соединенные Штаты.

Аннотация
Теория аутоиммунитета была разработана в то время, когда человеческое тело считалось в значительной степени стерильным. Следовательно, считалось, что антитела у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием не могут быть связаны с постоянными человеческими патогенами. Концепция «аутоантитела» была создана для примирения этого явления. Однако сегодня открытие микробиома человека произвело революцию в нашем понимании биологии человека. Люди - это суперорганизмы, которые содержат триллионы стойких микробных клеток. Действительно, в тканях и крови человека обнаружены обширные микробиомы человека. Эти микробные экосистемы несут в себе тысячи новых идентифицированных бактерий, вирусов и других микроорганизмов, большинство из которых могут выступать в качестве патогенов в условиях иммуносупрессии. Теория аутоиммунитета должна быть пересмотрена, чтобы учесть микробиом человека. Мы предлагаем модель, в которой "аутоантитела" создаются в ответ на хронические, устойчивые патогены микробиомов. Структурная гомология (молекулярная мимикрия) между патогеном и белками-хозяевами может привести к «побочному повреждению» окружающей ткани человека. Это требует смены парадигмы в лечении аутоиммунных заболеваний. Иммуносупрессивные препараты смягчают воспалительные симптомы за счет здоровья и баланса микробиома. Напротив, лечение, которое поддерживает иммунную систему при аутоиммунном заболевании, может позволить пациентам воздействовать на патогены в корне процесса заболевания. в окружающую человеческую ткань. Это требует смены парадигмы в лечении аутоиммунных заболеваний. Иммуносупрессивные препараты смягчают воспалительные симптомы за счет здоровья и баланса микробиома. Напротив, лечение, которое поддерживает иммунную систему при аутоиммунном заболевании, может позволить пациентам воздействовать на патогены в корне процесса заболевания.

Вступление
На рубеже веков немецкий иммунолог и нобелевский лауреат Пауль Эрлих придумал термин «ужасный автотоксус», чтобы описать отвращение организма к иммунологическому самоуничтожению. Эрлих доказывал этот «ужас самотоксичности», пытаясь противостоять появляющейся теории аутоиммунитета (Silverstein, 2001).

Теория аутоиммунитета утверждает, что иммунная система может «потерять толерантность» и генерировать антитела в ответ на антигены, связанные с собственными тканями организма. Несмотря на сопротивление Эрлиха, большая часть научного сообщества приняла концепцию аутоиммунитета. К 1970-м годам эта теория получила широкое признание, и растущее число хронических воспалительных состояний было связано с наличием специфических «аутоантител» в сыворотке крови. Иммунодепрессанты, направленные на обуздание возникающего воспаления, стали стандартом лечения пациентов с « аутоиммунным заболеванием ».

Сегодня, в 2018 году, теория аутоиммунитета продолжает направлять изучение и лечение хронических воспалительных состояний от ревматоидного артрита (РА) до рассеянного склероза (РС). Действительно, иммуносупрессивные биопрепараты, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний, являются самыми продаваемыми лекарствами во всем мире. В то же время, однако, заболеваемость большинством аутоиммунных заболеваний растет (Lerner et al ., 2015) ( Рисунок 1 ). Кроме того, пациентам, получающим иммуносупрессивные биопрепараты при аутоиммунных заболеваниях, часто требуются более высокие дозы этих лекарств с течением времени. Коморбидность часто высока: пациенты с одним аутоиммунным заболеванием имеют более высокий риск развития второго или даже третьего воспалительного / аутоиммунного состояния (Eatonи др ., 2007).

Рисунок 1 . процент увеличения заболеваемости аутоиммунными заболеваниями за год в мире (Lerner et al. , 2015).​

Существует четкое объяснение этому неравенству. Теория аутоиммунитета была разработана в то время, когда считалось, что человеческое тело в значительной степени стерильно. Впоследствии эта теория не смогла объяснить один из самых важных прорывов в истории здоровья человека: открытие микробиома человека . В настоящее время считается, что люди обладают обширными экосистемами бактерий, вирусов, грибков, бактериофагов и других микроорганизмов (Lloyd-Price et al ., 2017). Этот микробиом сохраняется в/на всех участках человеческого тела, включая ткани и кровь (Kowarsky et al ., 2017).

Новые технологии, основанные на геноме, позволили выявить тысячи ранее нехарактеризованных патогенов и патобионтов, способных сохраняться в микробиоме человека. Многие из этих организмов вызывают тяжелый дисбактериоз или дисбаланс микробиомных экосистем. Все больше аутоиммунных состояний связано с этим дисбиозом (de Oliveira et al ., 2017).

Следующая статья повторно рассматривает « аутоантитела » в свете этих новых открытий и предлагает модель, в которой «аутоантитела» фактически создаются в ответ на хронические, устойчивые патогены микробиомов. Структурная гомология ( молекулярная мимикрия ) между патогеном и белками-хозяевами может привести к «побочному повреждению» окружающей ткани человека.

Концепция «аутоантитела»
В начале 1900-х годов выработка антител была выявлена при ряде острых инфекционных заболеваний, таких как дифтерия, туберкулез и полиомиелит. Быстро стало очевидно, что иммунная система человека продуцирует антитела к целевым белкам, связанным с патогеном. Эти знания улучшили диагностику острой инфекции и легли в основу разработки вакцин.

Однако антитела были дополнительно обнаружены у пациентов с рядом хронических воспалительных состояний, включая болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото , РА и МС. Эти антитела могли быть связаны с наличием хронических человеческих патогенов, но в то время лабораторные методы, основанные на культуре, могли обнаружить только горстку микробов, которые, как теперь понимают, существуют в Homo sapiens . Следовательно, человеческое тело считалось в значительной степени стерильным.

Теория аутоиммунитета была разработана, чтобы примирить это явление. Центральным в теории является концепция «аутоантитела». Было высказано предположение, что иммунная система «теряет толерантность» у пациентов с определенными хроническими воспалительными состояниями. Затем эта нерегулируемая иммунная система генерирует антитела в ответ на белки, связанные с собственными тканями организма.

Но если теория аутоиммунитета верна, что заставляет иммунную систему так сильно разрушаться, что она поворачивается против себя? Был предложен ряд гипотез, пытающихся объяснить эту дилемму. Наиболее распространенная модель - «бей и беги» - утверждает, что определенные хорошо охарактеризованные патогены могут «запускать» иммунную систему, вызывая аутоиммунитет. Сам патоген устраняется, но аутореактивные В-клетки сохраняются и управляют производством «аутоантител» в течение всей жизни и аутоиммунными заболеваниями (Ding and Yan, 2007).

Открытие микробиома человека
Модель «бей и беги» ставит под сомнение открытие микробиома человека. Примерно в 2000 году исследовательские группы начали использовать новые технологии секвенирования на основе ДНК для идентификации и характеристики микробов в организме человека. Результаты этих молекулярных анализов были поразительными: в организме человека были идентифицированы целые экосистемы микробов, которые были пропущены предыдущими лабораторными методами испытаний (Gilbert et al ., 2018). Эти обширные микробные сообщества все вместе известны как человеческий микробиом.

Огромное количество генов, отличных от человека, представленных человеческим микробиомом - десятки миллионов уникальных генов по сравнению с 20500 генами, составляющими человеческий геном - изменило состояние человека (Lloyd-Price et al ., 2017). Homo Sapiens лучше всего описывается как суперорганизм, в котором человеческий и микробный геномы постоянно взаимодействуют, чтобы регулировать обмен веществ.

В то время как ранние анализы микробиома человека характеризовали микробные экосистемы в кишечнике и на поверхностях слизистой оболочки, дальнейшие исследования вскоре выявили обширные микробные сообщества в тканях и крови человека. «Разнообразный микробиом» был идентифицирован в крови здоровых доноров (Paisse et al ., 2016). Сотни образцов бактерий и бактериофагов были обнаружены в ткани мозга, полученной от пациентов с эпилепсией (Branton et al ., 2013). Фактически, микробиом распространяется почти на все участки тела человека, включая мочевой пузырь (Thomas-White et al ., 2016), печень (André et al ., 2017) и легкие (Dickson and Huffnagle, 2015).

Микробиом значительно обширнее, чем первоначально предполагалось. Нгуен и соавт. (2017) подсчитали, что примерно 31 млрд. бактериофагов постоянно присутствуют в тканях и крови человека. Один только кишечный микробиом содержит тысячи видов бактерий и более 100 триллионов микробных клеток (Ursell et al ., 2012). Стойкие вирусы также населяют все микробиомы крови и тканей. К ним относятся полиомавирусы, аденовирусы и анелловирусы, а также сотни новых идентифицированных вирусов, геномы которых еще предстоит полностью охарактеризовать. Например, база данных JGI IMG / VR каталогизирует вирусы во многих экосистемах Земли, включая организм человека. Вирусное разнообразие в базе данных утроилось с января 2017 года ( Рисунок 2). Тем не менее, подавляющее большинство содержания генов (всего более 15 миллионов генов) остается гипотетическим или неизвестным (Paez-Espino et al. , 2017; 2016).

Рисунок 2 . База данных JGI IMG / VR каталогизирует вирусы в экосистемах Земли, включая организм человека. Только за последние два года число уникальных полностью секвенированных вирусных геномов в IMG / VR увеличилось на ~ 300 000. (Paez-Espino et al. , 2017; 2016; Объединенный институт генома, 2018).​

Анализ микробиома кишечника, кожи, рта и влагалища, проведенный в 2017 году, выявил миллионы ранее неизвестных микробных генов (Lloyd-Price et al ., 2017). Коварский и соавт. (2017) недавно обнаружили 3761 ранее неопознанных бактерий, вирусов и бактериофагов в образцах крови человека, полученных от пациентов с ослабленным иммунитетом. Команда была вынуждена добавить новые ветви к «древу жизни», чтобы классифицировать многие из этих организмов. Они пришли к выводу, что вновь выявленные микробы «могут оказаться причиной острых или хронических заболеваний, которые на сегодняшний день имеют неизвестную этиологию».

Микробиом наследуется и развивается вместе с хозяином на протяжении всей жизни. Дети орошаются в утробе матери, во время родов и после рождения многочисленными популяциями микробиомов в плаценте (Aagaard et al ., 2014), амниотической жидкостью (Urushiyama et al ., 2017), грудным молоком и влагалищным каналом. (Gomez-Gallego et al ., 2016; Ma et al ., 2012).

Кроме того, микроорганизмы перемещаются между участками человеческого тела по нескольким недавно обнаруженным путям. Луво и соавт. (2015) недавно продемонстрировали существование ранее не обнаруженной лимфатической системы центральной нервной системы. Эти жидкостные пути соединяют спинномозговую жидкость и шейные лимфатические узлы непосредственно с мозгом. Benias et al . (2018) задокументировали ранее нераспознанное заполненное жидкостью пространство, соединяющее все ткани человека. Этот человеческий интерстиций охватывает все тело и стекает непосредственно в лимфатические узлы.

...

 

[Mitya]

...

Дисбиоз микробиома при аутоиммунном заболевании
Большинство бактерий и вирусов, обнаруженных в микробиоме человека, являются патобионтами: они способны действовать как патогены в условиях дисбаланса и иммуносупрессии (Hornef, 2015). Например, комменсальная кишечная палочка может эволюционировать в вирулентные клоны, которые избегают фагоцитоза менее чем через 500 поколений (Miskinyte et al ., 2013). S. pneumoniae может сохраняться в качестве высокоадаптированного комменсала или вирулентного патогена в зависимости от его способности избегать иммунного ответа хозяина (Weiser et al ., 2018).

Постоянные краеугольные патогены могут стимулировать изменения экспрессии микробных генов в масштабах всего сообщества, которые способствуют вирулентности микробиомов и дисбиозу (Yost et al ., 2015). Этот дисбиоз характеризуется значительными изменениями в структуре микробной экосистемы, что часто приводит к уменьшению видового разнообразия (Belizario and Napolitano, 2015). Многие патогены, связанные с микробиомным дисбиозом, сохраняются в макрофагах, астроцитах и других клетках иммунной системы.

Растущее число аутоиммунных состояний в настоящее время связано с дисбиозом микробиомов. Дисбиоз кишечного микробиома связан почти со всеми хорошо изученными аутоиммунными заболеваниями, включая диабет 1 и 2 типа , МС, РА, псориаз , псориатический артрит , саркоидоз и системную красную волчанку (de Oliveira et al ., 2017; Li et al ., 2018 ).

Например, Moustafa et al. (2018) обнаружили, что бактериальное разнообразие кишечного микробиома было значительно снижено у пациентов с болезнью Крона (CD) и язвенным колитом по сравнению со здоровыми. Это отражало разрушение ядра и разнообразного микробиома, состав которого способствует чрезмерному росту патогенных бактерий. Действительно, микробиом у пациентов с болезнью Крона характеризовался увеличением факторов вирулентности с течением времени. Факторы вирулентности, экспрессируемые такими патогенами, как E.coli, Klebsiella и Clostridium perfringens, были выявлены у 51% пациентов с болезнью Крона по сравнению с 14% у здоровых людей.

Дисбиоз микробиома при аутоиммунном заболевании распространяется за пределы желудочно-кишечного тракта. Амар и соавт. (2011) измеряли бактериальную 16S рДНК в крови у 3280 участников без диабета или ожирения в начале исследования. Концентрация 16S рДНК была выше у субъектов, у которых впоследствии развился диабет. Было показано, что состав микробиома бронхоальвеолярного лаважа изменяется при саркоидозе. Циммерман и соавт. (2017) обнаружили, что патогенные виды, такие как Atopobium и Fusobacterium, были значительно более многочисленными в образцах саркоидоза, чем в контрольных образцах.

Кроме того, патогены и / или метаболиты, которые они экспрессируют, могут не регулировать пути человека, связанные с аутоиммунным заболеванием. Лю и соавт. (2018) обнаружили, что белок eLatS, экспрессируемый S. aureus , препятствует правильному связыванию инсулина с его рецептором-мишенью. Патогены, включая вирус Эпштейна-Барра ( EBV ), Mycobacterium tuberculosis и цитомегаловирус ( CMV ), могут нарушать регуляцию активности ядерного рецептора VDR человека (Proal et al ., 2013). Это изменяет экспрессию генов человека, связанных с аутоиммунным заболеванием.

Переоценка «Аутоантител»
Из этого следует, что пациенты с аутоиммунным заболеванием содержат тысячи, если не больше, патогенных микроорганизмов и / или патобионтов, присутствие которых может быть связано с продукцией «аутоантител». Это убедительно свидетельствует о том, что «аутоантитела» могут быть нормальными антителами, созданными в ответ на патогенные микроорганизмы.

Действительно, «аутоантитела» регулярно выявляются у неаутоиммунных пациентов, страдающих от инфекции. Берлин и соавт . (2007) проанализировали сыворотку от пациентов с рядом бактериальных, вирусных, паразитарных и риккетсиозных инфекций. Повышенные титры «аутоантител», включая анти-аннексин-в-V, протромбин, антиядерные антитела (ANA), анти- Saccharomyces cer e visiae (ASCA) и антифосфолипидные антитела (Anti-PL), были выявлены у пациентов с высоким процентным содержанием. Действительно, ~ 39% субъектов имели повышенные титры по меньшей мере двух из этих «аутоантител».

Пациенты в исследовании Berlin et al . (2007) были представлены с острым заболеванием. Тем не менее, большинство патогенов в исследовании также выжили в постоянных формах. Например, анти-аннексин-V «аутоантитела» были обнаружены у 80% пациентов с гепатитом A, вирусом, связанным с хроническим циррозом печени . Производство «аутоантитела» был также связан с H. Pylori, золотистого стафилококка, Enterobacter , С. пневмонии, Stomatococcus, E.coli , и Klebsiella пневмонии. Эти патогены неоднократно обнаруживаются в геномных анализах сообществ микробиомов человека.

Гораздо более вероятно, что такие «аутоантитела» создаются в ответ на эти и другие хронические, устойчивые патогены микробиомов, в отличие от временных патогенов, постулируемых для «запуска» аутореактивных В-клеток (модель "удара и бега"). Действительно, растущее число исследований показывает, что острые патогены человека сохраняются в микробиоме человека. Например, EBV вызывает острый мононуклеоз, но может дополнительно сохраняться внутри длительно действующих лимфобластных В-клеток человека (Yenamandra et al ., 2009). РНК вируса Эбола была обнаружена в сперме мужчин в течение двух лет после «выздоровления» (Fischer et al ., 2017). Бродин и соавт. (2015) обнаружили, что пожизненная потребность в контроле персистирующей инфекции ЦМВ заставляла направлять против вируса 10% Т-клеток у людей с ЦМВ+.

Это согласуется с данными, полученными Kriegel / Vieira et al. (2018), который недавно связал производство «аутоантител» с еще одним постоянным членом человеческого микробиома. Команда определила патобионта E. gallinarum в брыжеечных венах, брыжеечных лимфатических узлах, печени и селезенке мышей, генетически предрасположенных к аутоиммунитету. У этих мышей E. gallinarum инициировал выработку «аутоантител», активированных Т-клеток и воспаление. Это производство "аутоантител" было остановлено, когда рост Е. gallinarum был подавлен с антибиотиками ванкомицином. Действительно, анти-дцДНК, анти-РНК-аутоантитела, анти-b2GPI-иммуноглобулин G, печеночный и сывороточный ERV gp70 и анти-ERV gp70 иммунные комплексы были подавлены лечением ванкомицином. Аналогичные результаты были получены, когда внутримышечная вакцина была использована для подавления роста Е. gallinarum Кроме того, ДНК, специфичная для E. gallinarum, была выделена из биопсий печени аутоиммунных пациентов, а совместные культуры с гепатоцитами человека повторяли результаты, полученные на мышах.

Молекулярная Мимикрия
Хроническое воспаление связано с «аутоантителами» может повредить ткани человека. Это можно объяснить молекулярной мимикрией: структуры многих микробных белков / метаболитов идентичны или очень похожи на те, которые экспрессируются их человеческими хозяевами. Например, люди и кишечная палочка метаболизируют глюкозу с очень похожими метаболитами, поэтому у человеческого суперорганизма могут возникнуть проблемы с выделением микробных белков из его собственных. Сами антитела также известны как полиспецифичные. Даже Т-клетки, которые помогают направлять ответы антител, характеризуются гибкой специфичностью (Davis, 2015). Из этого следует, что антитела, созданные для нацеливания на патогены, могут затем нацеливаться на белки человека, что приводит к «побочному повреждению» и воспалению.

Молекулярная мимикрия чрезвычайно распространена. Кусалик и соавт. (2007) обнаружили, что 19 605 пентамеров из полипротеина вируса гепатита С имеют высокий уровень сходства с человеческим протеомом. Altindis et al. (2018) обнаружили, что вирусы несут последовательности со значительной гомологией с пептидными гормонами человека, включая инсулин, инсулиноподобные факторы роста, эндотелин-1, ингибин, адипонектин и резистин. Среди наиболее сильных гомологий были те, что были получены для четырех вирусных инсулин / IGF-1- подобных пептидов (VILP), каждый из которых кодируется различным членом бактериального семейства Iridoviridae.

Леках и соавт . (1991) обнаружили, что аутоантитела в сыворотке здоровых доноров перекрестно реагировали с ДНК и липополисахаридами (LPS) широко распространенных видов бактерий, включая сальмонеллу , кишечную палочку, P. aeruginosa и Shigella boydii . Другое исследование проверило здоровых женщин на наличие аутоантител IgG или IgA, направленных против 14 ключевых регуляторных пептидов, включая лептин, грелин, вазопрессин и инсулин. Было выявлено множество случаев гомологии последовательностей между этими пептидами и белковыми структурами более 30 микробов, включая Listeria monocytogenes , E.coli, Lactobacilli, H. pylori и Yersinia pseudotuberculosis (Fetissov et al ., 2008). В-клетки инфицированы секретируемыми EBV антителами, способными реагировать с десятками собственных и несобственных антигенов, включая альбумин, ренин и тиреоглобулин (Seigneurin et al ., 1988).

Фактически избыточность между человеческими и микробными белками, путями и продуктами настолько велика, что вероятность того, что молекулярная мимикрия может запутать иммунную систему человека, практически безгранична. Например, Hoen et al . (2016) недавно обнаружили, что внеклеточные везикулы человека (EV) обладают невероятным структурным и функциональным сходством с вирусными везикулами. Эти сходства настолько широки, что почти невозможно отличить и отделить EV от (неинфекционных) вирусов. Например, нейрональный ген Arc кодирует белок, который образует вирусоподобные капсиды. Этот белок Arc демонстрирует сходные молекулярные свойства с ретровирусными белками Gag, предполагая, что они могут иметь общую эволюционную историю (Pastuzyn et al ., 2018).

Хронические иммунные / микробиомные расстройства против «аутоиммунного заболевания»
Вышеизложенное свидетельствует о том, что «теория аутоиммунитета» и концепция «аутоантитела» более не обеспечивают точную модель иммунных процессов. Приставка «авто» может быть удалена из обоих терминов. Пациенты с такими состояниями, как болезнь Грейвса, РС и РА, наиболее вероятно страдают от иммунных нарушений, при которых возникает воспаление в ответ на антитела, связанные с микробиомами .

Этот сдвиг парадигмы помогает объяснить другие явления, связанные с этими условиями. Например, «аутоантитела» часто выявляются у пациентов за месяцы / годы до полного проявления симптомов воспаления (Nicola et al ., 2007). Это отражает постепенный характер микробиомного дисбиоза, при котором ассоциированные патогены эволюционируют в сторону вирулентности, поскольку иммунная система человека со временем ослабевает.

Хроническое воспалительное заболевание также имеет полимикробный характер (Proal et al ., 2017). Микробиомные патогены взаимодействуют, вызывая воспаление и другие болезненные процессы. Поскольку разные микробы в сообществе часто выполняют одни и те же биохимические функции, разные взаимодействующие патогены могут вызывать сходные паттерны хронических воспалительных симптомов (Louca et al ., 2018). Это помогает объяснить, почему одни и те же «аутоантитела» никогда не обнаруживаются у 100% пациентов с данным заболеванием, и почему «аутоантитела» часто выявляются у пациентов, у которых отсутствует конкретный воспалительный диагноз.

Лечение на основе модели микробиома
Иммунодепрессанты являются стандартом лечения аутоиммунных заболеваний. Эти лекарства временно смягчают воспалительные симптомы, но позволяют патогенам размножаться с гораздо большей легкостью. Например, Earn et al. (2014) недавно обнаружили, что использование жаропонижающих препаратов для подавления лихорадки (и впоследствии иммунного ответа) у пациентов с гриппом позволяет вирусным частицам легче распространяться среди людей. Таким образом, хотя субъекты, принимающие жаропонижающие препараты, ощущали меньше симптомов, на самом деле они были более заразными.

Общеизвестно, что иммунодепрессанты позволяют Mycobacterium tuberculosis размножаться. Этот же паттерн (повышенная вирулентность на фоне иммуносупрессии) распространяется на большинство патогенных микроорганизмов (Finlay and McFadden, 2006). Действительно, иммуносупрессивные препараты являются драйверами микробиомного дисбиоза, который в настоящее время ассоциируется практически с каждым аутоиммунным состоянием (Diaz et al ., 2013; Nellore and Fishman, 2016). Это способствует высокой частоте рецидивов и сопутствующих заболеваний, наблюдаемых у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Если «аутоантитела» создаются в ответ на патогенные микроорганизмы, то лечение, поддерживающее иммунную систему, могло бы лучше устранить первопричину процесса заболевания. Это будет изменение парадигмы в лечении «аутоиммунных заболеваний».

Совместно с нашими клиническими сотрудниками мы применили эту модель для разработки иммуностимулирующего лечения пациентов с аутоиммунным / воспалительным заболеванием (Proal et al ., 2011). Многие пациенты сообщают об улучшении, но должны сначала перенести временную иммунопатологию - каскад реакций, включающих воспаление, выброс цитокинов и выброс эндотоксина, которые происходят как часть иммунного ответа на гибель микробов.

Подобная форма иммунопатологии была задокументирована при ВИЧ/СПИДе после лечения высокоактивной антиретровирусной терапией ( ВААРТ ). ВААРТ позволяет иммунной системе лучше бороться с патогенами, приобретенными в периоды тяжелой иммуносупрессии. Это приводит к воспалительному синдрому восстановления иммунитета (IRIS): временное усиление воспалительных симптомов, вызванных активированной иммунной системой (Bosamiya, 2011).

Новые противоопухолевые иммунотерапии также генерируют иммунопатологию. Эти иммунотерапии активируют Т-клетки пациента, позволяя им лучше нацеливаться на злокачественные опухоли. «Синдром высвобождения цитокинов», возникающий в результате этой иммуностимуляции, приводит к массивному временному усилению симптомов и даже приводит к смерти (Lee et al ., 2014). Тем не менее, этот риск считается приемлемым, так как пациенты, которые переживают эту тяжелую иммунопатологию, имеют больше шансов войти в состояние ремиссии. Поскольку многие формы рака также связаны с микробиомным дисбиозом, по крайней мере, часть этой иммунопатологии может быть результатом гибели ассоциированных патогенов.

Лечение, которое направлено на сам микробиом при «аутоиммунном» заболевании, также может оказаться полезным. Было показано, что трансплантация фекального микробиома и некоторых пробиотиков облегчает симптомы у пациентов с целым рядом «аутоиммунных» состояний (Xu et al ., 2015).

Обсуждение

Открытие микробиома человека навсегда изменило наше понимание биологии человека. Люди - это суперорганизмы, колонизированные триллионами стойких микробов. Этот микробиом человека распространяется практически на все участки тела человека, включая ткани и кровь. Тысячи вновь обнаруженных патогенных микроорганизмов и / или патобионтов были обнаружены в этих микробиомных экосистемах. Даже тогда геномы большинства бактерий, вирусов и бактериофагов в микробиоме человека еще предстоит полностью охарактеризовать. Например, по оценкам, только 2% вирусов на Земле были секвенированы (Anthony et al ., 2013).

Это увеличивает вероятность того, что «аутоантитела» создаются в ответ на хронические патогенные микроорганизмы. В таких условиях молекулярная мимикрия или структурная гомология между патогеном и белками-хозяевами могут привести к «побочному повреждению» тканей человека. Действительно, растущий объем исследований задокументировал продукцию «аутоантител» в ответ на целый ряд патогенов / патобионтов. Эти патогены не являются «триггерами», а сохраняются как члены сложных сообществ микробиомов.

Это открывает новые возможности в исследовании «аутоиммунных» заболеваний. Концепция «аутоантитела» должна быть исключена в пользу парадигмы, направленной на укрепление здоровья, разнообразия и баланса микробиома. Исследовательские группы должны стремиться лучше характеризовать и идентифицировать микробиомные патогены, способные стимулировать выработку антител. Механизмы выживания и активность таких патогенов также должны быть исследованы.

Кроме того, нет необходимости отделять «аутоиммунные» заболевания от других хронических воспалительных состояний, связанных с микробиомом человека. Исследовательское сообщество по аутоиммунным заболеваниям должно сотрудничать с этими связанными научными сообществами, чтобы лучше определять общие тенденции, связанные с дисбиозом микробиомов.

Ситуация также требует смены парадигмы в лечении «аутоиммунных» заболеваний. Иммуносупрессивные препараты, назначаемые в настоящее время для этих состояний, смягчают симптомы, но позволяют патогенам в микробиоме распространяться с большей легкостью. Действительно, эти лекарства могут управлять дисбактериозом микробиома, который в настоящее время связан с большинством «аутоиммунных» состояний. Это помогает объяснить плохие в перспективе результаты, связанные с их использованием.

Напротив, лечение, которое поддерживает иммунную систему при «аутоиммунном» заболевании, должно быть направлено на патогены микробиома в корне процесса заболевания. Хотя такое лечение вызывает временную иммунопатологию, пациенты могут в конечном итоге достичь состояния стабильной ремиссии. Действительно, онкологическое сообщество с большим успехом внедрило Т-клеточную иммунотерапию, несмотря на то, что пациенты, которым назначено такое иммуностимулирующее лечение, должны переносить «цитокин-шторм» иммунопатологию.

Для смены парадигмы часто требуются десятилетия. Мы не можем позволить себе роскошь таких сроков. Заболеваемость и распространенность почти всех хронических воспалительных заболеваний растут, и мы сталкиваемся с глобальной эпидемией хронических заболеваний. По оценкам RAND Health, 60% взрослых американцев принимают препарат хотя бы для одного хронического диагноза, а 12% страдают пятью или более сопутствующими заболеваниями (Buttorff, 2017). Мы должны пересмотреть изучение и лечение этих заболеваний с учетом микробиома человека. В противном случае эта тенденция может еще больше ускориться, что будет сопряжено со значительными издержками для пациентов и общества в целом.

 

[Mitya]

Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости в эпоху микробиома человека: постоянные патогенные микроорганизмы стимулируют хронические симптомы, воздействуя на метаболизм хозяина, экспрессию генов и иммунитет
Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome in the Era of the Human Microbiome: Persistent Pathogens Drive Chronic Symptoms by Interfering With Host Metabolism, Gene Expression, and Immunity
Эми Проал и Тревор Маршалл; 2018

Аннотация
Болезнь ME/CFS неоднократно была связана с инфекционными агентами, такими как вирус Эпштейна-Барра. Расширение исследований в области микробиома человека теперь позволяет изучать связанные с ME/CFS патогены как взаимодействующих членов сообществ микробиомов человека. Люди являются носителями этих обширных экосистем бактерий, вирусов и грибков практически во всех тканях и крови. Большинство хорошо изученных воспалительных состояний связаны с дисбиозом или дисбалансом микробиома человека. В то время как дисбактериоз микробиома кишечника был выявлен при ME/CFS, микробы и вирусы вне кишечника также могут способствовать заболеванию. Патобионты и связанные с ними белки/метаболиты часто контролируют метаболизм человека и экспрессию генов таким образом, что подталкивает организм к состоянию болезни. Внутриклеточные патогены, в том числе многие, связанные с ME/CFS, способны управлять дисбиозом микробиома, непосредственно вмешиваясь в процессы транскрипции, трансляции и репарации ДНК человека. Молекулярная мимикрия между белками/метаболитами хозяина и патогена дополнительно усложняет это вмешательство. Другие человеческие патогены отключают митохондрии или нарушают передачу сигналов нервной системы хозяина. Антитела и/или клональные Т-клетки, идентифицированные у пациентов с ME/CFS, вероятно, активируются в ответ на эти устойчивые патогены микробиома. Различные патогены человека выработали сходные механизмы выживания, чтобы отключить иммунный ответ хозяина и метаболические пути хозяина. Метаболическая дисфункция, вызванная этими организмами, может привести к подобным группам воспалительных симптомов. ME/CFS может быть вызвано этой патогенной дисфункцией, при этом характер дисбактериоза и проявления симптомов варьируются в зависимости от пациента. Уникальная инфекционная и экологическая история. В таких условиях пациенты выиграют от лечения, которое поддерживает иммунную систему человека в попытке обратить вспять процесс инфекционного заболевания.

Ключевые слова: микробиом, дисбиоз, холобионт, патобионт, аутоантитела, ME/CFS, молекулярная мимикрия, кишечно-мозговая ось

Введение: ME / CFS вступает в эру человеческого микробиома
К концу своей карьеры, потраченной на изучение стойких бактерий при хронических заболеваниях, микробиолог Джеральд Доминг написал: «Неразумно отказываться от патогенных способностей любого микроба у пациента с загадочным заболеванием» ( 1 ). Это мышление в значительной степени относится к болезни ME/CFS. ME/CFS характеризуется нейровоспалением, сильной усталостью, чрезмерным истощением после нагрузки, нарушенным сном, приступами гриппа, когнитивными проблемами, сенсорной гиперчувствительностью, болью в мышцах и суставах, головной болью, симптомами кишечника и серьезными нарушениями ежедневного функционирования (2), Тяжелобольные люди часто зависят от инвалидной коляски, прикованы к постели и не способны выполнять основные задачи работы или повседневной жизни.

История ME/CFS убедительно свидетельствует о том, что инфекционные агенты играют центральную роль в развитии процесса заболевания. К ним относятся ранние ассоциации с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) / вирусом герпеса 6 (HHV6), ремиттирующая природа симптомов ME/CFS и антител/«аутоантител», обнаруженных у пациентов с заболеванием (3, 4). Сообщалось также о ряде вспышек ME/CFS, в которых у многих людей в одном и том же географическом месте заболевание развилось одновременно ( 2). Действительно, у многих пациентов с ME / CFS появляются симптомы после тяжелой бактериальной или вирусной инфекции. Эти инфекции часто коррелируют с поездкой в чужую страну или воздействием загрязняющих веществ или плесени, что позволяет предположить, что такие патогенные микроорганизмы используют факторы, которые подрывают иммунную систему хозяина.

Хроническое воспаление является признаком персистирующей инфекции. Сообщения об активации цитокинов в ME / CFS проясняют, что заболевание связано с воспалительным ответом ( 5 ). Монтойя и соавт. ( 6 ) обнаружили, что активация цитокинов ME/CFS возрастает с увеличением тяжести заболевания, что позволяет предположить, что пациенты со временем могут бороться с растущей инфекционной нагрузкой. Другие исследовательские группы ME / CFS идентифицировали различные формы митохондриальной дисфункции у пациентов с болезнью (7). В настоящее время существуют десятки хорошо охарактеризованных механизмов, с помощью которых бактерии и вирусы нарушают митохондриальный метаболизм (8 , 9).

Многие исследовательские группы искали хорошо охарактеризованные одиночные патогены у пациентов с ME/CFS. Эти анализы часто выявляют повышенные титры антител IGG и IGM к таким патогенам, как вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, парвовирус 19 и M. pneumonia (2 , 3, 10). Несколько команд также пытались идентифицировать один новый патоген, который мог бы вести весь процесс заболевания ME/CFS. Тем не менее, открытие человеческого микробиома позволяет изучать отдельные микробы и вирусы как члены сложных сообществ. Люди являются носителями этих обширных экосистем бактерий, вирусов и грибков практически во всех тканях и крови ( 11 - 14).). Организмы в микробиоме постоянно взаимодействуют друг с другом и с геномом человека, чтобы регулировать метаболизм хозяина и экспрессию генов как в состоянии здоровья, так и при заболеваниях ( 15 , 16 ).

Все большее число воспалительных болезненных состояний, в том числе неврологических заболеваний и рака, связаны с дисбактериозом или дисбалансом этих человеческих микробиомом общин ( 17 - 20 ). Дисбактериоз кишечного микробиома был выявлен при ME/CFS (21). Этот дисбиоз характеризуется изменениями в составе и/или разнообразии видов микробов. Патогены, или группы патогенов, могут способствовать дисбактериозу, изменяя экспрессию их генов способами, которые способствуют вирулентности, иммуносупрессии и нарушению регуляции генетических и метаболических путей хозяина (22).

Когда кажущиеся несопоставимыми биомедицинские данные по ME/CFS интерпретируются через призму этих парадигм и платформ, основанных на микробиомах, появляется целостная картина процесса болезни ME/CFS. Причиной ME/CFS может быть вызванная патогеном дисфункция, в результате чего дисбактериоз микробиома варьируется в зависимости от уникальной инфекционной и экологической истории пациента. При таких условиях пациенты выиграют от лечения, которое, подобно тем, которые сейчас разрабатываются для лечения рака, поддерживает иммунную систему человека в попытке обратить процесс воспалительного заболевания вспять.

Микробиом человека сохраняется во всем теле
В США случаи ME / CFS впервые были официально зарегистрированы в CDC в 1980-х годах ( 2 ). В то время человеческие микробы обычно выявлялись только с помощью лабораторных методов. Затем, примерно в 2000 году, новые технологии на основе генома начали революцию в области микробиологии ( 23 , 24 ). Эти технологии идентифицируют микробы на основе их сигнатур ДНК или РНК, а не их способности расти в лаборатории. Результаты этих основанных на геноме анализов были замечательными: в человеческом теле были обнаружены обширные сообщества микробов, которые были пропущены более старыми культуральными методами. Эти обширные экосистемы бактерий, вирусов, грибов и архей все вместе известны как микробиом человека ( 25 - 27).).

Сегодня в Homo sapiens было идентифицировано так много новых микробов, что наши человеческие клетки эквивалентны или даже превосходят по численности клетки наших микробных обитателей ( 28 ). Десятки миллионов уникальных генов, содержащихся в этом микробиоме, затмевают ~ 20 500 генов в геноме человека ( 12 , 29 ). Например, только один анализ 2017 года по микробиомам кишечника, кожи, рта и влагалища человека выявил миллионы ранее неизвестных микробных генов ( 11 ). Это заставило науку пересмотреть условия жизни человека. Людей лучше всего описать как голобионтов, в которых микробные геномы и человеческий геном постоянно взаимодействуют, чтобы регулировать метаболизм и иммунитет ( 15 , 16 ).

Ранние исследования микробиома человека характеризовали микробные экосистемы в кишечнике и на поверхностях слизистой оболочки. Однако было показано, что микробиом распространяется почти на все участки тела человека. Они включают в себя легкие, мочевой пузырь, плаценту, яички, и матку [( 19 , 30 - 33 )]. Якобсен и соавт. ( 35 ) обнаружили, что ранее стерильные имплантаты, удаленные из суставов, костей, кардиостимуляторов и черепов пациентов без симптомов, были заселены рядом бактериальных и грибковых организмов. Другое исследование продемонстрировало наличие новых специфичных для ткани профилей бактериальной ДНК в различных органах мыши, включая мозг, сердце, печень, мышцы и жировую ткань ( 36 ).

Микробные сообщества также, по-видимому, сохраняются в крови здорового человека ( 37 - 39 ). Вирус ДНК был недавно идентифицирован в крови здорового человека ( 40 ). В другом исследовании сообщалось о бактериальных и грибковых сообществах крови здоровых людей. Анализ этих организмов проводили микробной реанимацией, культивированием крови и микроскопией в дополнение к ДНК-секвенированию следующего поколения ( 41 ). Уиттл и др. ( 42 ) недавно охарактеризовали микробиом крови человека с использованием ряда дополнительных методов молекулярной и классической молекулярной биологии. Другое исследование выявило большее количество бактериальной рДНК в образцах крови от здоровых людей, чем в контрольных контрольных реагентах ( 24 ).

Коварский и соавт. ( 14 ) обнаружили более 3000 ранее неизвестных вирусов, бактерий и грибков в образцах крови человека, полученных от пациентов с ослабленным иммунитетом. Исследование почти удвоило общее количество анелловирусов, обнаруженных у людей. Чтобы классифицировать многие из этих организмов, команда была вынуждена добавить новые ветви к «древу жизни». Они пришли к выводу, что вновь обнаруженные микробы "могут оказаться причиной острых или хронических заболеваний, с неизвестной на сегодняшний день этиологией".

Микробиом наследуется и развивается вместе с хозяином. Дети высеваются в утробе матери, во время родов и после рождения обширными сообществами микробиомов в плаценте, влагалищном канале и грудном молоке, среди других участков тела ( 43 , 44 ). Микробы/патогены, полученные из внешней среды, со временем включаются в микробиом. Например, после заражания, цитомегаловирус сохраняется в составе микробиома, что оказывает значительное влияние на иммунитет хозяина. Бродин и соавт. ( 45 ) обнаружили, что пожизненная потребность организма в контроле за ЦМВ приводит к тому, что приблизительно 10% всех Т-клеток у людей с ЦМВ + направляются против вируса.

Иммунные клетки и связанные с ними микробы могут перемещаться между человеческим телом и мозгом через несколько недавно открытых путей, которые обходят классический гематоэнцефалический барьер ( 46 ). Benias et al. ( 47 ) задокументировали ранее нехарактерную заполненную жидкостью решетку коллагеновых пучков, которая, по-видимому, соединяет все ткани человека. Этот человеческий интерстиций стекает прямо в лимфатические узлы. Две исследовательские группы продемонстрировали существование ранее неизвестной менингеальной лимфатической системы ( 46 , 48 , 49 ). Потоки жидкости в сети соединяют спинномозговую жидкость и шейные лимфатические узлы непосредственно с мозгом.

Наше понимание человеческого микробиома и вирома продолжает развиваться
Хотя был достигнут большой прогресс в характеристике микробиома человека, наше понимание микробных экосистем организма все еще находится в зачаточном состоянии. Метагеномный анализ микробиома во всех участках тела регулярно выявляет виды или штаммы бактерий, архей, грибов и / или вирусов, которые ранее не считались устойчивыми в Homo sapiens ( 13 ). Например, только одно исследование микробиома мочевого пузыря идентифицировало 129 ранее не идентифицированных вирусов в образцах мочи испытуемых ( 50 ).

Новые штаммы известных микробов также регулярно идентифицируются. Например, по состоянию на август 2018 года база данных NCBI содержит ~ 1833 генома Lactobacillus , а еженедельно добавляются новые геномы Lactobacillus ( 51 ). Успешная идентификация этих известных или новых человеческих организмов зависит от тщательного выбора технологии и методологии, используемой для целей обнаружения ( 26 ). В то время как большинство исследований микробиома человека сосредоточено на бактериях, в последние годы возросла осведомленность о вирусах, грибах и археях ( 52 ). Например, Manuela et al. ( 53) обнаружил почти 1:1 соотношение археальных и бактериальных генов 16S рРНК в образцах червеобразного отростка и носа человека. Идентификация этого археомного изобилия и разнообразия требовала использования очень специфической методологии нацеливания на архей.

Вирусы являются наиболее распространенными формами жизни на планете и в организме человека, но до недавнего времени их было относительно трудно обнаружить ( 54 ). Вирусы, которые в первую очередь заражают бактерии, называемые бактериофагами, особенно распространены в сообществах микробиомов человека. Нгуен и соавт. ( 55 ), по оценкам, ~ 31 млрд. Бактериофагов ежедневно перемещают ткани и кровь человека. Тем не менее, человеческий виром также содержит множество вирусов, связанных с человеком. Newberry et al. ( 56 ) правы, утверждая, что этот виром человека недостаточно изучен в ME / CFS.

Паэс-Эспино и соавт. ( 57 ) в Объединенном институте генома предприняли крупный проект под названием «Раскрытие вирома Земли». Цель проекта - лучше идентифицировать известные и новые вирусы в экосистемах Земли, включая человеческое тело. Вирусная идентификация требует использования специальных метагеномных инструментов, конвейеров и платформ аннотаций, а результаты заносятся в базу данных JGI IMG / VR ( 57 ). Проект продвигается в таком быстром темпе , что вирусный разнообразие IMG / VR имеет более чем в три раза с августа 2016 года ( 58 ), (рис (Figure1).1 ). Тем не менее, подавляющее большинство содержания генов (всего более 15 миллионов генов) остается неизвестным или гипотетическим.

Рисунок 1
База данных IMG / VR каталогизирует вирусы в экосистемах Земли, включая организм человека. Вирусное разнообразие IMG / VR более чем утроилось с августа 2016 года.​

Впоследствии мы должны рассмотреть возможность того, что еще не идентифицированные микроорганизмы могут способствовать развитию хронических воспалительных состояний, таких как ME/ CFS. Неспособность сделать это была бы сродни изучению ~ 2% животных в тропических лесах и прийти к твердым выводам обо всей экосистеме на основе только этой информации. Определенные члены человеческого микробиома также могут быть трудно обнаружить на основании их местоположения и / или образа жизни. Например, Chen et al. ( 59 ) обнаружили, что повышенная экспрессия цитокинов в ответ на ВПГ-инфицированные ганглии периферических нервов сохранялась, даже когда вирус входил в латентное, не реплицирующееся состояние.

Хотя важно проводить идентификацию новых организмов в крови и тканях ME/CFS, уже имеются достаточные данные о лучше изученных компонентах микробиома. Микробные и вирусные стратегии выживания, механизмы вирулентности и коллективное поведение также характеризуются высокой степенью функциональной избыточности ( 60 , 61 ). Мы должны принять сложность, присущую человеческому микробиому, и продолжить изучение этих общих механизмов выживания и персистенции. Мы должны изучить микробную и вирусную активность, экспрессию микробов и вирусных генов и множество способов, которыми белки и метаболиты, созданные этими организмами, взаимодействуют с иммунной системой хозяина, геномом хозяина и друг с другом.

...

 

[Mitya]

Человек-голобионт: микробы и их метаболиты модулируют активность человеческих путей

Гены наших микробных обитателей значительно превосходят ~ 20 500 в человеческом геноме. Отсюда следует, что большинство метаболитов в Homo sapiens продуцируются или модифицируются микробиомом. Wikoff et al. ( 62 ) обнаружили большое влияние кишечного микробиома на метаболиты мышиной крови, включая антиоксиданты, токсины и аминокислоты. Например, продукция метаболита индол-3-пропионовой кислоты полностью зависит от присутствия кишечных микробов и может быть установлена путем колонизации бактерией Clostridium sporogenes .

Многие микробы, вирусы и их соответствующие белки / метаболиты напрямую модулируют активность метаболических, иммунных и неврологических путей хозяина. Другими словами, человеческий голобионт контролируется геномом человека, нашими микробными / вирусными геномами и их соответствующими метаболитами, работающими в тандеме. Все больше исследований приводят примеры такого метаболического совпадения. Хотя многие такие исследования были проведены на мышах, их общие тенденции переносятся на людей.

Например, ME / CFS связан с аномалиями естественных клеток-киллеров (NK), включая снижение активности естественных клеток-киллеров ( 63 ). Эти данные должны быть интерпретированы, чтобы учесть тот факт, что активность NK модулируется бактериальным микробиомом. Одно исследование показало, что желчные кислоты, модифицированные кишечным микробиомом, влияли на экспрессию генов клеток печени таким образом, что контролировали накопление NK-клеток и противоопухолевую активность ( 64 ). Аналогичным образом, смесь молочнокислых бактерий из кефира увеличивала цитотоксичность клеток NK KHYG-1 человека в отношении клеток хронического лейкоза человека и клеток колоректальной опухоли ( 65 ). Микробиом и его метаболиты также влияют на активность родственных иммунных клеток. Ротхаммер и соавт. ( 66 ) обнаружил, что триптофан, созданный кишечным микробиомом, взаимодействует с рецептором AHR в микроглии / астроцитах. Последующие изменения в экспрессии генов регулировали связь между двумя типами клеток.

Различные формы вегетативной дисфункции также распространены в ME / CFS ( 67 , 68 ). Впоследствии важно учитывать, что микробиом может способствовать регуляции кровяного давления в организме. Pluznick et al. ( 69 ) обнаружили, что жирные кислоты с короткой цепью, полученные из кишечного микробиома, такие как ацетат и пропионат, попадают в почки и кровеносные сосуды. Там они влияли на активность Olfr78 и Gpr41, двух рецепторов-хозяев, которые контролируют циркуляцию и кровоток.

Патогены и их белки / метаболиты могут нарушать генетические и метаболические пути человека
Микробная модуляция путей хозяина также может стимулировать процессы воспалительных заболеваний. Патогены и связанные с ними белки / метаболиты контролируют метаболизм человека и экспрессию генов таким образом, который может подтолкнуть холобионта к состоянию дисбаланса и болезни. Например, Rizzo et al. ( 70 ) обнаружили, что вирусы герпеса человека 6А / 6В инфицировали NK-клетки. Эта инфекция значительно модифицировала экспрессию ключевых микро РНК хозяина и факторов транскрипции. Было показано, что Mycobacterium leprae изменяет экспрессию генов человека таким образом, что позволяет ему захватывать и перепрограммировать взрослые клетки Шванна до состояния, подобного стволу ( 71 ). В мышиной модели диабета Liu et al. ( 72 ) обнаружили, что eLtaS, белок, созданный S. aureus, препятствовал правильному связыванию инсулина с его рецептором-мишенью. Это ингибировало фосфорилирование нижестоящих сигнальных белков и вызывало у мышей в исследовании нарушение толерантности к глюкозе.

Способность патогенов вмешиваться в метаболизм хозяина связана с динамикой сообществ, в которых они сохраняются. Как и организмы в любой экосистеме, человеческие микробы постоянно взаимодействуют как прямо, так и косвенно. Белки и метаболиты, которые они создают, также находятся в постоянном взаимодействии. Сообщества микробов часто демонстрируют синергетическое взаимодействие для улучшения усвоения питательных веществ, защиты от защиты хозяина и выживания в воспалительной среде ( 73 ). Они включают формирование биопленки и совместную передачу сигналов через чувствительные к кворуму пептиды. Хамфрис и др. ( 74 ) недавно сообщили, что биопленочные бактерии могут дополнительно связываться посредством опосредованного ионным каналом электрического сигнала.

Даже вирусы редко действуют как отдельные объекты. Разнообразие и равновесие бактериального микробиома регулируется динамикой хищника-жертвы бактериофага ( 75 ). Пфайффер и Вирджин ( 27 ) обнаружили, что вирулентность кишечных вирусов регулируется активностью соседних бактерий, грибов и даже гельминтов. Эти процессы называются «транскиндомными взаимодействиями». Например, норовирус человека может связывать углеводы гистогруппы крови, присутствующие в определенных бактериальных клетках. Это способствует способности норовируса инфицировать В-клетки человека ( 76 ).

Дисбиоз микробиома
Взаимодействующие микробы могут способствовать дисбактериозу или дисбалансу сообществ микробиомов ( 77 ). Этот дисбиоз характеризуется существенными изменениями в структуре и разнообразии сообществ. Во многих случаях патогенные микроорганизмы распространяются в ниши, когда-то занятые более безобидными микробами.

Большинство хорошо изученных воспалительных заболеваний связаны с той или иной формой микробиомного дисбиоза. К ним относятся псориатический артрит, системная красная волчанка, диабет 1 и 2 типа, болезнь Паркинсона и растущее число раковых заболеваний ( 34 , 78 , 79 ). Микробиом кишечника может инициировать и стимулировать колоректальный рак на всех этапах онкогенеза, выступая в качестве индуктора повреждения ДНК, вызывая эпигенетические изменения, регулируя рост клеток и модулируя иммунные ответы хозяина ( 80 ). Было показано, что микробиом ткани молочной железы у женщин с раком молочной железы существенно отличается по составу, вирулентности и разнообразию от такового у здоровых людей ( 81). Видовой состав бронхоальвеолярного микробиома сместился в сторону более патогенного состояния у пациентов с саркоидозом ( 82 ). Об изменениях в кишечной вироме сообщалось до начала заболевания у детей, склонных к развитию диабета 1 типа ( 83 ).

Несколько исследовательских групп связали ME/CFS с дисбактериальным бактериальным кишечным микробиомом. Giloteaux et al. ( 21 ) обнаружили, что бактериальное разнообразие кишечных микробиомов уменьшилось у пациентов с ME / CFS по сравнению с контрольными пациентами с вересканием. Команда также отметила увеличение некоторых видов бактерий, связанных с провоспалительной или противовоспалительной активностью. Надь-Сакал и соавт. ( 84) также проанализировали кишечный микробиом ME/CFS. Исследование выявило семь видов кишечных бактерий, относительная численность которых отличалась от таковой у контрольных субъектов и была тесно связана с ME/CFS.

Хотя эти результаты представляют интерес, на состав кишечного микробиома дополнительно влияет множество переменных среды, которые вызывают большие сдвиги в микробных экосистемах региона. К ним относятся географическое положение, потребление пищи и даже время суток ( 85 ). Многие исследовательские группы, изучающие воспалительные состояния, изо всех сил пытались изолировать и / или воспроизвести вызванный болезнью дисбиоз микробиома кишечника перед лицом этого «шума». Например, Frémont et al. ( 86) обнаружили, что видовой состав кишечного микробиома различался у пациентов с ME / CFS и здоровых людей. Однако существенные изменения в составе кишечного микробиома также были выявлены между контрольными субъектами из Норвегии и контрольными субъектами из Бельгии. Предполагалось, что это изменение связано с различиями в рационе между двумя культурами.

Исследования микробиома крови ME / CFS могут быть менее подвержены этой изменчивости, вызванной окружающей средой. Кроме того, выявление микробных и / или вирусных сообществ в крови ME / CFS позволило бы получить более широкую картину возможных инфекционных и воспалительных процессов. Например, Giloteaux et al. ( 21 ) обнаружили, что субъекты ME / CFS имели более высокие уровни бактериальных липополисахаридов (LPS), LPS-связывающих белков и растворимых CD14 в крови. Команда предположила, что эти маркеры воспаления могут указывать на перемещение кишечных бактерий в кровь. Однако маркеры также могут отражать присутствие бактерий в самой крови.

Микробиом крови можно охарактеризовать, если микробную ДНК / РНК в образцах сначала отделить от микробной, полученной из человеческого генома. Olde Loohuis et al. ( 87) использовали РНК-секвенирование считываний из цельной крови для анализа микробных сообществ в крови почти 200 пациентов с тремя неврологическими состояниями: биполярным расстройством, шизофренией и боковым амиотрофическим склерозом. Команда определила широкий спектр бактериальных и архейных типов у субъектов со всеми тремя болезненными состояниями. Они наблюдали увеличение микробного разнообразия у пациентов с шизофренией по сравнению с двумя другими группами и повторили результаты в независимом наборе данных. Бесклеточные технологии секвенирования ДНК Стивена Кейка также могут характеризовать бактериальные сообщества в крови человека и могут быть дополнительно расширены для выявления вирусов и грибов ( 14 ).

Сообщества микробов и вирусов могут также сохраняться в ткани мозга ME / CFS. Readhead и соавт. ( 88 ) недавно обнаружили ряд стойких вирусов в мозгу людей с болезнью Альцгеймера. К ним относятся герпесвирусы, вирусы с крутящим моментом, аденовирусы и коронавирусы. Также было показано, что мозг Альцгеймера содержит бактериальные и грибковые сообщества ( 89 , 90 ). Branton et al. ( 91) идентифицировали сотни образцов бактерий и бактериофагов в ткани мозга, взятой у пациентов с эпилепсией, и в образцах мозга, полученных от пациентов с ВИЧ / СПИДом после вскрытия.

Фактически, исследования вирома предоставляют значительно расширенный контекст о динамике сообщества микробиомов и процессах заболевания. Это связано с тем, что бактериофаги (фаги) заражают, а затем модулируют активность бактериального микробиома ( 75 ). Например, Duerkop et al. ( 92 ) охарактеризовали кишечный виром в модели Т-клеточного мышиного колита. Популяция кишечного фага изменилась при колите и перешла из упорядоченного состояния в стохастический дисбиоз. Популяции фагов, которые размножались во время колита, часто были связаны с бактериальными хозяевами, которые извлекают выгоду или связаны с воспалением кишечника. Тец и соавт. ( 93) выявлены изменения в сообществе кишечных бактериофагов Паркинсона. К ним относятся сдвиги в соотношении фаг / бактерии бактерий, о которых известно, что они производят дофамин.

Исследования микробиома на уровне видов также значительно усиливаются с помощью анализов, которые обеспечивают дополнительный контекст активности болезни. Это важное соображение, потому что теоретически микробиом пациента с ME / CFS может содержать те же микробные, вирусные и / или грибковые виды, что и у здорового субъекта. Тем не менее, многие из этих организмов могут действовать по- разному у пациентов с болезнью. Видовой анализ микробиома ME / CFS должен впоследствии сопровождаться исследованиями, которые характеризуют микробную и вирусную экспрессию генов и / или метаболизм.
...