Mitya
Почетный форумчанин
- Сообщения
- 3.378
- Лайки
- 1.485
- Баллы
- 128
Низкий уровень витамина D при наличии заболеваний
Поскольку низкий уровень 25 (OH) D обнаруживается как у здоровых людей, так и у лиц с аутоиммунными или хроническими воспалительными заболеваниями, оценка статуса витамина D с измерением дополнительного клинического маркера может быть полезной. Утверждается, что низкий уровень 25 (OH) D точно отражает статус витамина D; однако измерение 1,25 (OH) 2D часто демонстрирует положительную корреляцию повышенного уровня 1,25 (OH) 2D с воспалительными заболеваниями (рис. 2 ). Это иллюстрируется Blaney et al. [ 42] в исследовании 100 пациентов с аутоиммунным и хроническим заболеванием, которое показало, что 85% субъектов имели уровни 1,25 (ОН) 2D выше 46,2 пг / мл без гиперкальциемии. Хотя этот уровень в сыворотке может считаться нормальным, лабораторные диапазоны для 1,25 (ОН) 2D могут быть искажены из-за присутствия пациентов с нераспознанной персистирующей внутриклеточной инфекцией и, следовательно, с нарушением регуляции метаболизма витамина D. Данные о популяции 1,25 (ОН) 2D в Дании (из большого и надежного исследования) показали, что среднее значение для 1,25 (ОН) 2D в нормальной популяции составляло 29 пг / мл со стандартным отклонением 9,5 [ 43 ]. Более частое измерение обоих D-метаболитов в клинических и исследовательских условиях может пролить свет на истинное значение низкого 25 (OH) D.
Рахит часто называют доказательством необходимости добавления витамина D. Тем не менее, обзор участвующих метаболических процессов дает некоторые перспективы. Адекватный витамин D необходим для предотвращения рахита, но адекватный кальций также важен; если дефицит кальция или витамина D, страдает здоровье костей. Гипофосфатемия является общим знаменателем всех рахитов; низкое потребление кальция приводит к гиперпаратиреозу, что приводит к высокой экскреции фосфора и, следовательно, дефициту фосфора [ 44 ]. Рахит редкий в развитом мире; однако у детей в развивающихся странах, которые обычно фотосинтезируют достаточное количество витамина D от солнечного света, развивается рахит, если бедность не позволяет им есть достаточно богатой кальцием пищи [ 45 , 46]. Исследования показали, что рахит возникает в солнечных странах из-за плохого потребления кальция и излечивается повышенным потреблением кальция [ 47 , 48 ].
Остеопороз - еще одно заболевание, тесно связанное с витамином D. Адекватное содержание витамина D является важным фактором в поддержании здоровья костей, чтобы избежать остеопороза, но исследование Reid et al. [ 49 ], опубликованные в The Lancet, обнаружили мало доказательств, подтверждающих использование добавок витамина D пожилыми людьми в надежде улучшить плотность костей и предотвратить возможные переломы. 1,25 (OH) 2D поддерживает гомеостаз кальция между кровью, клетками и костями, стимулируя всасывание кальция из кишечника, реабсорбцию в почках и резорбцию в костях [ 50]. 1,25 (OH) 2D активирует VDR в тонкой кишке, которая затем транскрибирует гены, которые переносят кальций и фосфор через кишечный эпителий. Тем не менее, реакция слизистой оболочки и абсорбция кальция / фосфора зависят от компетентного VDR, а повышение уровня 1,25 (OH) 2D снижает компетентность VDR [ 51 ]. Таким образом, поглощение кальция и фосфора может быть ингибировано, если функция VDR нарушена повышенным 1,25 (OH) 2D. Это иллюстрируется Abreu et al. [ 52 ] в исследовании пациентов Крона с повышенным 1,25 (ОН) 2D и низкой минеральной плотностью кости, которое пришло к выводу, что лечение основного воспаления улучшит метаболическое заболевание кости. На самом деле, существует достаточно доказательств того, что повышение уровня 1,25 (OH) 2D приводит к потере костной массы. Brot et al. [ 53] обнаружили, что повышенные уровни 1,25 (ОН) 2D были тесно связаны с уменьшением минеральной плотности и содержания кости, а также с увеличением оборота кости. При уровнях выше 42 пг / мл 1,25 (OH) 2D стимулирует остеокласты костей. Это приводит к остеопорозу, переломам зубов и отложению кальция в мягких тканях [ 54 ]. Vanderschueren et al. [ 55 ] обнаружили, что сочетание высокого 1,25 (OH) 2D и низкого 25 (OH) D связано с плохим состоянием костей.
Добавка витамина D
Обосновано, что если низкий уровень 25 (OH) D указывает на текущее или потенциальное заболевание, то увеличение 25 (OH) D за счет добавления витамина D должно обеспечить некоторое облегчение симптомов и / или защиту. Пока что существует мало доказательств этой гипотезы [ 56 , 57 ]. Согласно Росс и соавт. [ 16 ] в отчете IOM за 2010 г. «Результаты, связанные с аутоиммунными расстройствами, раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипертонией, диабетом и метаболическим синдромом, падениями и физической работоспособностью, иммунитетом, инфекциями, нейропсихологическим функционированием и преэклампсией, не могут быть надежно связаны с кальцием или потребление витамина D и часто противоречили друг другу ». Несмотря на недавнее увеличение потребления витамина D, хронические заболевания увеличились и, как ожидается, будут продолжать расти [58, 59].
Следовательно, все больше экспертов по витамину D начинают пересматривать добавки витамина D среди населения в целом [ 60 ]. Рекомендация более высокого потребления витамина D для больших групп населения несет потенциальный риск передозировки определенных людей [ 61 ]. Трудно поглощать слишком много витамина D из пищи, и естественные механизмы регулируют количество витамина D 3, фотосинтезируемого из солнечного света [ 62 ]. Тем не менее, повышение уровня 25 (OH) D и гипервитаминоза-D может происходить из-за приема витамина D [ 63 ]. Исследование Noordam et al. [ 65] ставит под сомнение причинный характер ранее сообщавшихся связей между низким уровнем витамина D и возрастными заболеваниями и смертностью. Комплексный обзор Autier et al. [ 65 ] пришли к выводу, что низкие концентрации 25 (OH) D, скорее всего, являются следствием расстройств здоровья, а не причиной заболевания. Комментируя выводы в заявлении для прессы, Autier et al. [ 64 ] рекомендовали не принимать витамин D и объяснили наблюдаемое расхождение между наблюдением и рандомизированными исследованиями:
Снижение уровня витамина D является признаком ухудшения здоровья. Старение и воспалительные процессы, связанные с возникновением заболевания и клиническим течением, снижают концентрацию витамина D, что объясняет, почему дефицит витамина D регистрируется при широком спектре расстройств. Мы постулируем, что воспаление является общим фактором между большинством некелетных нарушений здоровья и низкими концентрациями 25 (OH) D. Воспалительные процессы, связанные с возникновением заболевания и его клиническим течением, могут снизить уровень 25 (OH) D, что объясняет, почему низкий уровень витамина D отмечается при широком спектре расстройств. Тем не менее, увеличение 25 (OH) D не влияет на воспалительные процессы или расстройства в начале этих процессов.
Метаанализ 2014 года Bolland et al. [ 66 ] о влиянии добавок витамина D на исходы от скелета, сосудов или рака делают вывод, что добавка витамина D с кальцием или без него не приводит к снижению результатов исхода скелета или не скелета у не отобранных людей, проживающих в сообществе, более чем на 15%. Авторы далее заявляют, что будущие испытания с аналогичным дизайном вряд ли изменят эти выводы. Из-за возникающих опасений по поводу повышенного уровня 25 (OH) D МОМ сместила парадигму с размышлений о «чем больше, тем лучше» к подходу, более склонному к риску [ 67]. Он также поставил под сомнение идею о том, что вред следует рассматривать с точки зрения токсичности витамина D, такой как гиперкальциемия, гиперкальциурия или метастатическая кальцификация, и выдвинул концепцию «вреда» с точки зрения исходов хронической болезни и смертности [ 16 ]. Поскольку на негативные последствия приема витамина D могут уйти десятилетия, клиницисты (помня о медицинской этике, гласящей: «Во-первых, не навреди») должны быть осторожны; следуйте рекомендациям IOM и ждите результатов долгосрочных исследований витамина D.
Бактериальный патогенез гипотезы с низким содержанием витамина D
Если фактические данные указывают на то, что большинство людей получают достаточное количество витамина D от воздействия солнечного света, а здоровые люди в соответствии с последними стандартами оказываются «дефицитными», каково объяснение этого явления? Сторонники витамина D используют модель дефицита заболевания, чтобы объяснить низкий уровень 25 (OH) D. Их гипотеза утверждает, что низкий 25 (OH) D вызывает хронические заболевания; однако патогенез не выяснен [ 68 ]. Низкий уровень 25 (OH) D в сыворотке при наличии заболевания также можно объяснить с помощью модели метаболизма витамина D с нарушенной регуляцией [ 69]. Эта гипотеза предполагает, что низкий уровень витамина D является следствием хронического воспалительного процесса, вызванного постоянной инфекцией. Бактериальный патогенез предполагает, что внутриклеточные бактерии (с дефицитом клеточной стенки) проникают в ядросодержащие клетки, используют стратегии, чтобы избежать разрушения и вызвать аномальную эндокринную функцию витамина D, что приводит к низкому содержанию витамина D. Избыток 1,25 (OH) 2D вырабатывается с целью повышения-регулирования VDR для транскрипции AMP; и 25 (OH) D быстро метаболизируется в процессе, что приводит к низкому уровню сыворотки[этого гормона]. В результате повышенный уровень 1,25 (OH) 2D вызывает хроническое системное воспаление и сопровождающие его симптомы (рис. 3 ).
Предложена гипотеза хронического воспаления, вызванного персистирующей внутриклеточной инфекцией.
Внутриклеточные бактерии вторгаются в ядросодержащие клетки и используют стратегии, чтобы избежать разрушения. Избыток 1,25 (ОН) 2D вырабатывается с целью усиления регуляции рецептора витамина D для транскрипции AMP; 25(OH)D быстро метаболизируется в процессе, что приводит к низкому уровню сыворотки. В результате повышенный 1,25 (OH) 2D вызывает хроническое системное воспаление и сопровождающие его симптомы
Существование бактерий, способных проникать в клетки человека, известно уже более века и описано многими авторами [ 70 , 71 ]. Отсутствие клеточной стенки позволяет им проникать в клетки человека и размножаться, потому что они не способны вызвать соответствующий ответ, когда иммунная система нарушена. В частности, они попадают в макрофаги - те самые иммунные клетки, которые используются для уничтожения патогенных микроорганизмов. Неспособность большинства исследовательских лабораторий культивировать бактерии с дефицитом клеточной стенки (CWD) была препятствием для их принятия, а зависимость от постулатов Коха затруднила корреляцию CWD-бактерий с конкретными заболеваниями [ 72]. Но некоторые исследователи полагают, что постулаты Коха, возможно, должны быть пересмотрены с точки зрения молекулярных данных, когда дремлющие и некультивируемые бактерии вовлечены как возбудители таинственных заболеваний [ 73 ]. О'Коннор и соавт. [ 74 ] (в своей статье под названием «Возникающие инфекционные детерминанты хронических заболеваний») сообщают, что «микробы теперь могут быть неопровержимо связаны с патологией, не отвечая постулатам Коха», и «… мощные инструменты молекулярной биологии выявили новые причинно-следственные связи, обнаруживая труднодоступные культура и новые агенты в условиях хронических заболеваний ».
Доминг [ 75 ] прокомментировал: «Это может привести к этиологии хронических воспалительных заболеваний, когда стрессовые бактерии увеличиваются в количестве и нарушают нормальные биологические функции хозяина». Нуньес [ 76 ] цитируется в бюллетене системы здравоохранения Мичиганского университета «В нашем исследовании присутствие бактериальных микробов внутри клетки - это то, что вызывает иммунный ответ». Ролион и Дарфой-Мишо [ 77 ] обнаружили, что присутствие патогенных инвазивных бактерий может быть связующим звеном между врожденным иммунным ответом на инвазивные бактерии и развитиеv воспаления. Ряд исследований предполагает ассоциации с бактериями CWD [ 78 - 83 ]. Verway et al. [ 79] доклад «… данные предполагают, что, по крайней мере, часть генетической предрасположенности к болезни Крона является результатом дефектов в обнаружении и / или обработке внутриклеточных патогенов врожденной иммунной системой». O'Connor et al. [ 74 ] утверждают: «Эпидемиологические, клинические и патологические особенности многих хронических воспалительных заболеваний соответствуют микробной причине. Инфекционные агенты, вероятно, определяют больше раковых заболеваний, иммуноопосредованных синдромов, расстройств нервного развития и других хронических состояний, чем принято считать ».
CWD бактерии считаются коммуникабельными, но не заразными; защитный иммунитет зависит от эффективного клеточного иммунного ответа [ 80 ]. В настоящее время хорошо известно, что патологические процессы, вызываемые инфекционными агентами, могут возникнуть клинически только после десятилетий инкубации [ 81 ]. Среди предполагаемых причин роста хронических инфекций - чрезмерное использование бета-лактамных антибиотиков [ 82 , 83 ] и иммуносупрессия через избыточное производство 25 (OH) D [ 84 ] или иммунодепрессантов [ 85 ]. В настоящее время многие микробиологи верят, что, по крайней мере, некоторые, если не все, воспаления, которое вызывает процесс хронического заболевания, вызваны присутствием этих скрытых внутриклеточных патогенов [86 ]. Значительный объем экспериментальных и клинических данных подтверждает идею о том, что труднодоступные для культивирования и спящие бактерии участвуют в латентном периоде инфекции и что эти стойкие бактерии могут быть патогенными [ 73 , 87 , 88 ]. Макдугал [ 89 ] заявляет: «Теперь данные подтверждают, что неинфекционные хронические заболевания могут быть вызваны инфекционными агентами».
Влияние внутриклеточных патогенов на иммунную систему
Патогены получают много преимуществ, паразитируя иммунные клетки и изменяя активность ядерных рецепторов. Тканевая инвазия обеспечивает привилегированную нишу с доступом к белку-хозяину и железу, секвестрацией иммунного ответа и средством для персистенции [ 90 ]. В гонке вооружений ко-эволюция хозяин-микроб успешные микробные патогены развили инновационные стратегии, чтобы избежать иммунных реакций хозяина. Например, «манипуляция перекрестными помехами» подрывает защитные силы организма и способствует адаптации к микробам [ 91 , 92 ]. Патогенные микробы также вызывают стрессовые реакции, которые защищают клетку от летальных факторов, экспрессируют протеазы, которые разлагают AMP, используют биопленки в качестве щита и модулируют подвижность клетки-хозяина для облегчения возникновения инфекции [ 93, 94]. Генетические взаимодействия чужеродных белков и белков хозяина изменяют механизмы транскрипции и трансляции генов, и многие виды выживают за счет горизонтального переноса генов [ 95 , 96 ].
Предполагается, что бактерии разработали некоторые из этих стратегий для проникновения в клетки-хозяева и остаются незамеченными в клеточной цитоплазме. Многие бактериальные патогены образуют устойчивые к антибиотикам персистентные клетки, которые могут размножаться в макрофагах. В этой форме они могут вызывать субклиническую инфекцию и связаны с хроническими заболеваниями [ 95 , 97 , 98 ]. Внутриклеточные бактерии могут модулировать выработку цитокинов [ 99 ]; и в моноцитах и макрофагах активация цитокинов заметно ингибирует транскрипцию гена 1,25 (OH) 2D / VDR [ 100 ].
Микробицидные механизмы макрофагов отвечают за контроль и устранение патогенных микроорганизмов. 1,25 (OH) 2D продуцирование и действие в макрофагах активирует toll-подобные(TLR) рецепторы для увеличения экспрессии кателицидина AMP, который убивает инфекционные захватчики [ 101 , 102 ]. Когда иммунная система борется с устойчивым микробом, молекулы воспаления непрерывно высвобождаются, чтобы убить патоген [ 103 ]. Иммунная защита стимулирует клетки Th 17 и способствует развитию хронических воспалительных состояний [ 104 , 105 ]. Неэффективный иммунологический ответ вызывает слабое воспаление, а повреждение тканей, вызванное фагоцитами, играет важную роль во многих хронических заболеваниях [106 ]; аутоиммунные пациенты приобретают отчетливую патогенную микробиоту и часто приводят к множественной заболеваемости [ 107 , 108 ]. Следовательно, разумно сделать вывод, что бактерии разработали стратегии, которые позволяют им сохраняться в клетках-хозяевах. Точные механизмы неизвестны и требуют дальнейшего изучения.
Нарушенная иммунная система, инфекция и витамин D
В эссе о ренин-ангиотензиновой системе (RAS) и иммунном ответе Смит [ 109 ] предположил, что нерешенный клеточный стресс может быть вызван инфекционными агентами, чтобы избежать адаптивных иммунных ответов. Иммунный ответ хозяина разработал множество механизмов для нейтрализации и удаления патогенных бактерий. В свою очередь, патогенные бактерии разработали механизмы, позволяющие изменять и уклоняться от иммунного ответа хозяина [ 110 , 111 ]. Регуляция VDR является распространенным механизмом, используемым в защите хозяина от патогенов, но было показано, что некоторые микробы замедляют врожденную иммунную защиту путем подавления VDR:
...
Поскольку низкий уровень 25 (OH) D обнаруживается как у здоровых людей, так и у лиц с аутоиммунными или хроническими воспалительными заболеваниями, оценка статуса витамина D с измерением дополнительного клинического маркера может быть полезной. Утверждается, что низкий уровень 25 (OH) D точно отражает статус витамина D; однако измерение 1,25 (OH) 2D часто демонстрирует положительную корреляцию повышенного уровня 1,25 (OH) 2D с воспалительными заболеваниями (рис. 2 ). Это иллюстрируется Blaney et al. [ 42] в исследовании 100 пациентов с аутоиммунным и хроническим заболеванием, которое показало, что 85% субъектов имели уровни 1,25 (ОН) 2D выше 46,2 пг / мл без гиперкальциемии. Хотя этот уровень в сыворотке может считаться нормальным, лабораторные диапазоны для 1,25 (ОН) 2D могут быть искажены из-за присутствия пациентов с нераспознанной персистирующей внутриклеточной инфекцией и, следовательно, с нарушением регуляции метаболизма витамина D. Данные о популяции 1,25 (ОН) 2D в Дании (из большого и надежного исследования) показали, что среднее значение для 1,25 (ОН) 2D в нормальной популяции составляло 29 пг / мл со стандартным отклонением 9,5 [ 43 ]. Более частое измерение обоих D-метаболитов в клинических и исследовательских условиях может пролить свет на истинное значение низкого 25 (OH) D.
Рахит часто называют доказательством необходимости добавления витамина D. Тем не менее, обзор участвующих метаболических процессов дает некоторые перспективы. Адекватный витамин D необходим для предотвращения рахита, но адекватный кальций также важен; если дефицит кальция или витамина D, страдает здоровье костей. Гипофосфатемия является общим знаменателем всех рахитов; низкое потребление кальция приводит к гиперпаратиреозу, что приводит к высокой экскреции фосфора и, следовательно, дефициту фосфора [ 44 ]. Рахит редкий в развитом мире; однако у детей в развивающихся странах, которые обычно фотосинтезируют достаточное количество витамина D от солнечного света, развивается рахит, если бедность не позволяет им есть достаточно богатой кальцием пищи [ 45 , 46]. Исследования показали, что рахит возникает в солнечных странах из-за плохого потребления кальция и излечивается повышенным потреблением кальция [ 47 , 48 ].
Остеопороз - еще одно заболевание, тесно связанное с витамином D. Адекватное содержание витамина D является важным фактором в поддержании здоровья костей, чтобы избежать остеопороза, но исследование Reid et al. [ 49 ], опубликованные в The Lancet, обнаружили мало доказательств, подтверждающих использование добавок витамина D пожилыми людьми в надежде улучшить плотность костей и предотвратить возможные переломы. 1,25 (OH) 2D поддерживает гомеостаз кальция между кровью, клетками и костями, стимулируя всасывание кальция из кишечника, реабсорбцию в почках и резорбцию в костях [ 50]. 1,25 (OH) 2D активирует VDR в тонкой кишке, которая затем транскрибирует гены, которые переносят кальций и фосфор через кишечный эпителий. Тем не менее, реакция слизистой оболочки и абсорбция кальция / фосфора зависят от компетентного VDR, а повышение уровня 1,25 (OH) 2D снижает компетентность VDR [ 51 ]. Таким образом, поглощение кальция и фосфора может быть ингибировано, если функция VDR нарушена повышенным 1,25 (OH) 2D. Это иллюстрируется Abreu et al. [ 52 ] в исследовании пациентов Крона с повышенным 1,25 (ОН) 2D и низкой минеральной плотностью кости, которое пришло к выводу, что лечение основного воспаления улучшит метаболическое заболевание кости. На самом деле, существует достаточно доказательств того, что повышение уровня 1,25 (OH) 2D приводит к потере костной массы. Brot et al. [ 53] обнаружили, что повышенные уровни 1,25 (ОН) 2D были тесно связаны с уменьшением минеральной плотности и содержания кости, а также с увеличением оборота кости. При уровнях выше 42 пг / мл 1,25 (OH) 2D стимулирует остеокласты костей. Это приводит к остеопорозу, переломам зубов и отложению кальция в мягких тканях [ 54 ]. Vanderschueren et al. [ 55 ] обнаружили, что сочетание высокого 1,25 (OH) 2D и низкого 25 (OH) D связано с плохим состоянием костей.
Добавка витамина D
Обосновано, что если низкий уровень 25 (OH) D указывает на текущее или потенциальное заболевание, то увеличение 25 (OH) D за счет добавления витамина D должно обеспечить некоторое облегчение симптомов и / или защиту. Пока что существует мало доказательств этой гипотезы [ 56 , 57 ]. Согласно Росс и соавт. [ 16 ] в отчете IOM за 2010 г. «Результаты, связанные с аутоиммунными расстройствами, раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипертонией, диабетом и метаболическим синдромом, падениями и физической работоспособностью, иммунитетом, инфекциями, нейропсихологическим функционированием и преэклампсией, не могут быть надежно связаны с кальцием или потребление витамина D и часто противоречили друг другу ». Несмотря на недавнее увеличение потребления витамина D, хронические заболевания увеличились и, как ожидается, будут продолжать расти [58, 59].
Следовательно, все больше экспертов по витамину D начинают пересматривать добавки витамина D среди населения в целом [ 60 ]. Рекомендация более высокого потребления витамина D для больших групп населения несет потенциальный риск передозировки определенных людей [ 61 ]. Трудно поглощать слишком много витамина D из пищи, и естественные механизмы регулируют количество витамина D 3, фотосинтезируемого из солнечного света [ 62 ]. Тем не менее, повышение уровня 25 (OH) D и гипервитаминоза-D может происходить из-за приема витамина D [ 63 ]. Исследование Noordam et al. [ 65] ставит под сомнение причинный характер ранее сообщавшихся связей между низким уровнем витамина D и возрастными заболеваниями и смертностью. Комплексный обзор Autier et al. [ 65 ] пришли к выводу, что низкие концентрации 25 (OH) D, скорее всего, являются следствием расстройств здоровья, а не причиной заболевания. Комментируя выводы в заявлении для прессы, Autier et al. [ 64 ] рекомендовали не принимать витамин D и объяснили наблюдаемое расхождение между наблюдением и рандомизированными исследованиями:
Снижение уровня витамина D является признаком ухудшения здоровья. Старение и воспалительные процессы, связанные с возникновением заболевания и клиническим течением, снижают концентрацию витамина D, что объясняет, почему дефицит витамина D регистрируется при широком спектре расстройств. Мы постулируем, что воспаление является общим фактором между большинством некелетных нарушений здоровья и низкими концентрациями 25 (OH) D. Воспалительные процессы, связанные с возникновением заболевания и его клиническим течением, могут снизить уровень 25 (OH) D, что объясняет, почему низкий уровень витамина D отмечается при широком спектре расстройств. Тем не менее, увеличение 25 (OH) D не влияет на воспалительные процессы или расстройства в начале этих процессов.
Метаанализ 2014 года Bolland et al. [ 66 ] о влиянии добавок витамина D на исходы от скелета, сосудов или рака делают вывод, что добавка витамина D с кальцием или без него не приводит к снижению результатов исхода скелета или не скелета у не отобранных людей, проживающих в сообществе, более чем на 15%. Авторы далее заявляют, что будущие испытания с аналогичным дизайном вряд ли изменят эти выводы. Из-за возникающих опасений по поводу повышенного уровня 25 (OH) D МОМ сместила парадигму с размышлений о «чем больше, тем лучше» к подходу, более склонному к риску [ 67]. Он также поставил под сомнение идею о том, что вред следует рассматривать с точки зрения токсичности витамина D, такой как гиперкальциемия, гиперкальциурия или метастатическая кальцификация, и выдвинул концепцию «вреда» с точки зрения исходов хронической болезни и смертности [ 16 ]. Поскольку на негативные последствия приема витамина D могут уйти десятилетия, клиницисты (помня о медицинской этике, гласящей: «Во-первых, не навреди») должны быть осторожны; следуйте рекомендациям IOM и ждите результатов долгосрочных исследований витамина D.
Бактериальный патогенез гипотезы с низким содержанием витамина D
Если фактические данные указывают на то, что большинство людей получают достаточное количество витамина D от воздействия солнечного света, а здоровые люди в соответствии с последними стандартами оказываются «дефицитными», каково объяснение этого явления? Сторонники витамина D используют модель дефицита заболевания, чтобы объяснить низкий уровень 25 (OH) D. Их гипотеза утверждает, что низкий 25 (OH) D вызывает хронические заболевания; однако патогенез не выяснен [ 68 ]. Низкий уровень 25 (OH) D в сыворотке при наличии заболевания также можно объяснить с помощью модели метаболизма витамина D с нарушенной регуляцией [ 69]. Эта гипотеза предполагает, что низкий уровень витамина D является следствием хронического воспалительного процесса, вызванного постоянной инфекцией. Бактериальный патогенез предполагает, что внутриклеточные бактерии (с дефицитом клеточной стенки) проникают в ядросодержащие клетки, используют стратегии, чтобы избежать разрушения и вызвать аномальную эндокринную функцию витамина D, что приводит к низкому содержанию витамина D. Избыток 1,25 (OH) 2D вырабатывается с целью повышения-регулирования VDR для транскрипции AMP; и 25 (OH) D быстро метаболизируется в процессе, что приводит к низкому уровню сыворотки[этого гормона]. В результате повышенный уровень 1,25 (OH) 2D вызывает хроническое системное воспаление и сопровождающие его симптомы (рис. 3 ).
Предложена гипотеза хронического воспаления, вызванного персистирующей внутриклеточной инфекцией.
Внутриклеточные бактерии вторгаются в ядросодержащие клетки и используют стратегии, чтобы избежать разрушения. Избыток 1,25 (ОН) 2D вырабатывается с целью усиления регуляции рецептора витамина D для транскрипции AMP; 25(OH)D быстро метаболизируется в процессе, что приводит к низкому уровню сыворотки. В результате повышенный 1,25 (OH) 2D вызывает хроническое системное воспаление и сопровождающие его симптомы
Доминг [ 75 ] прокомментировал: «Это может привести к этиологии хронических воспалительных заболеваний, когда стрессовые бактерии увеличиваются в количестве и нарушают нормальные биологические функции хозяина». Нуньес [ 76 ] цитируется в бюллетене системы здравоохранения Мичиганского университета «В нашем исследовании присутствие бактериальных микробов внутри клетки - это то, что вызывает иммунный ответ». Ролион и Дарфой-Мишо [ 77 ] обнаружили, что присутствие патогенных инвазивных бактерий может быть связующим звеном между врожденным иммунным ответом на инвазивные бактерии и развитиеv воспаления. Ряд исследований предполагает ассоциации с бактериями CWD [ 78 - 83 ]. Verway et al. [ 79] доклад «… данные предполагают, что, по крайней мере, часть генетической предрасположенности к болезни Крона является результатом дефектов в обнаружении и / или обработке внутриклеточных патогенов врожденной иммунной системой». O'Connor et al. [ 74 ] утверждают: «Эпидемиологические, клинические и патологические особенности многих хронических воспалительных заболеваний соответствуют микробной причине. Инфекционные агенты, вероятно, определяют больше раковых заболеваний, иммуноопосредованных синдромов, расстройств нервного развития и других хронических состояний, чем принято считать ».
CWD бактерии считаются коммуникабельными, но не заразными; защитный иммунитет зависит от эффективного клеточного иммунного ответа [ 80 ]. В настоящее время хорошо известно, что патологические процессы, вызываемые инфекционными агентами, могут возникнуть клинически только после десятилетий инкубации [ 81 ]. Среди предполагаемых причин роста хронических инфекций - чрезмерное использование бета-лактамных антибиотиков [ 82 , 83 ] и иммуносупрессия через избыточное производство 25 (OH) D [ 84 ] или иммунодепрессантов [ 85 ]. В настоящее время многие микробиологи верят, что, по крайней мере, некоторые, если не все, воспаления, которое вызывает процесс хронического заболевания, вызваны присутствием этих скрытых внутриклеточных патогенов [86 ]. Значительный объем экспериментальных и клинических данных подтверждает идею о том, что труднодоступные для культивирования и спящие бактерии участвуют в латентном периоде инфекции и что эти стойкие бактерии могут быть патогенными [ 73 , 87 , 88 ]. Макдугал [ 89 ] заявляет: «Теперь данные подтверждают, что неинфекционные хронические заболевания могут быть вызваны инфекционными агентами».
Влияние внутриклеточных патогенов на иммунную систему
Патогены получают много преимуществ, паразитируя иммунные клетки и изменяя активность ядерных рецепторов. Тканевая инвазия обеспечивает привилегированную нишу с доступом к белку-хозяину и железу, секвестрацией иммунного ответа и средством для персистенции [ 90 ]. В гонке вооружений ко-эволюция хозяин-микроб успешные микробные патогены развили инновационные стратегии, чтобы избежать иммунных реакций хозяина. Например, «манипуляция перекрестными помехами» подрывает защитные силы организма и способствует адаптации к микробам [ 91 , 92 ]. Патогенные микробы также вызывают стрессовые реакции, которые защищают клетку от летальных факторов, экспрессируют протеазы, которые разлагают AMP, используют биопленки в качестве щита и модулируют подвижность клетки-хозяина для облегчения возникновения инфекции [ 93, 94]. Генетические взаимодействия чужеродных белков и белков хозяина изменяют механизмы транскрипции и трансляции генов, и многие виды выживают за счет горизонтального переноса генов [ 95 , 96 ].
Предполагается, что бактерии разработали некоторые из этих стратегий для проникновения в клетки-хозяева и остаются незамеченными в клеточной цитоплазме. Многие бактериальные патогены образуют устойчивые к антибиотикам персистентные клетки, которые могут размножаться в макрофагах. В этой форме они могут вызывать субклиническую инфекцию и связаны с хроническими заболеваниями [ 95 , 97 , 98 ]. Внутриклеточные бактерии могут модулировать выработку цитокинов [ 99 ]; и в моноцитах и макрофагах активация цитокинов заметно ингибирует транскрипцию гена 1,25 (OH) 2D / VDR [ 100 ].
Микробицидные механизмы макрофагов отвечают за контроль и устранение патогенных микроорганизмов. 1,25 (OH) 2D продуцирование и действие в макрофагах активирует toll-подобные(TLR) рецепторы для увеличения экспрессии кателицидина AMP, который убивает инфекционные захватчики [ 101 , 102 ]. Когда иммунная система борется с устойчивым микробом, молекулы воспаления непрерывно высвобождаются, чтобы убить патоген [ 103 ]. Иммунная защита стимулирует клетки Th 17 и способствует развитию хронических воспалительных состояний [ 104 , 105 ]. Неэффективный иммунологический ответ вызывает слабое воспаление, а повреждение тканей, вызванное фагоцитами, играет важную роль во многих хронических заболеваниях [106 ]; аутоиммунные пациенты приобретают отчетливую патогенную микробиоту и часто приводят к множественной заболеваемости [ 107 , 108 ]. Следовательно, разумно сделать вывод, что бактерии разработали стратегии, которые позволяют им сохраняться в клетках-хозяевах. Точные механизмы неизвестны и требуют дальнейшего изучения.
Нарушенная иммунная система, инфекция и витамин D
В эссе о ренин-ангиотензиновой системе (RAS) и иммунном ответе Смит [ 109 ] предположил, что нерешенный клеточный стресс может быть вызван инфекционными агентами, чтобы избежать адаптивных иммунных ответов. Иммунный ответ хозяина разработал множество механизмов для нейтрализации и удаления патогенных бактерий. В свою очередь, патогенные бактерии разработали механизмы, позволяющие изменять и уклоняться от иммунного ответа хозяина [ 110 , 111 ]. Регуляция VDR является распространенным механизмом, используемым в защите хозяина от патогенов, но было показано, что некоторые микробы замедляют врожденную иммунную защиту путем подавления VDR:
- Микобактерия туберкулеза подавляет активность VDR [ 112 ].
- Mycobacterium leprae ингибирует активность VDR посредством подавления активности CYP27B1 в моноцитах [ 113 ].
- Aspergillus fumigatus выделяет токсин, способный подавлять VDR в макрофагах [ 114 ].
- Вирус Эпштейна-Барр снижает активность VDR [ 115 ].
- ВИЧ полностью останавливает активность VDR [ 116 ].
- У мышей, нокаутированных по VDR, обстоятельство, которое близко имитирует крайнюю дисрегуляцию VDR, 1,25 (OH) 2D-уровни увеличиваются в десять раз [ 117 ].
- Пациенты с саркоидозом испытывают дефицит кателицидина, несмотря на здоровые уровни витамина D3 [ 119 ].
- 1,25 (OH) 2D является высоким (> 60 пг / мл) у 42% пациентов с болезнью Крона, и источником активного витамина D может быть воспаленная кишка [ 52 ].
- 1,25 (OH) 2D повышен в синовиальной жидкости пациентов с RA (ревматоидный артрит) [ 120 ].
- Болезнь Крона снижает экспрессию кателицидина [ 121 ].
...
Последнее редактирование: