Протокол проф. Тревора Маршалла

[Mitya]

Interview with Nadya Markova: L-form Expert

Интервью с Надей Марковой: L-form Expert

«Бактериальные L-формы являются одними из самых необычных существ в природе. Как только человек увидит их странные привычки и образ жизни, он начинает работать с L-формами с большим энтузиазмом, потому что их существование in vivo и in vitro вызывает больше вопросов в классической микробиологии, иммунологии и инфекционных заболеваниях.

Исследовать L-формы - все равно что пытаться поймать рыбу, которая появляется на поверхности и быстро ныряет обратно в море. Почти невозможно поймать её голыми руками. Есть больше шансов поймать рыбу всеми силами, но шанс всегда велик, когда объединяются усилия и используются рыболовные сети ».

И кто может столь красноречиво описать процесс культивирования бактерий L-формы? Она доцент кафедры патогенных бактерий Института микробиологии Болгарской академии наук, которая работает с бактериями L-формы в течение последних 15 лет. Знакомьтесь, Надя Маркова.

1. Что заставило вас заинтересоваться бактериями L-формы?

Я получила диплом врача, но мой интерес к микробиологии привел меня в Болгарскую академию наук (где я защитила кандидатскую диссертацию в области медицинской микробиологии). Исследователи, уже работавшие там в то время, имели большой опыт исследования L-формы и сделали много интересных наблюдений о бактериях, и все это вызвало мой интерес. Они были моими учителями, которые вдохновили меня продолжить свои исследования в той же области.

2. Как долго вы работаете с бактериями L-формы? Сколько человек вы работаете в настоящее время и как они могут внести свой вклад в исследовательскую среду?
Я начала думать о том, как бактерии L-формы меняют форму в начале 90-х, и с тех пор мой интерес к ним возрос. К сожалению, наша исследовательская команда состоит всего из 5 человек. Надо упомянуть одну из них, мою преподавательницу профессора Лилию Михайлову. Она превосходный электронный микроскопист, и без нее наши достижения не были бы возможны. Я очень рада, что она все еще активна и что мы продолжаем работать вместе.

3. Работает ли ваша команда (или в прошлом фокусировалась на) на каких-то конкретных видах бактерий L-формы?

L-образные бактерии, видимые под электронным микроскопом; это фото и другие, сделанные Надей Марковой

Мы провели различные эксперименты с L-формами золотистого стафилококка , Streptococcus pyogenes и Listeria monocytogenes . В настоящее время мы очень заинтересованы и работаем исключительно с L-формами Mycobacterium tuberculosis .

4. Как вы выращиваете бактерии L-формы, которые вы наблюдаете в лаборатории? Какие техники вы используете? Какой тип микроскопов вы используете для их наблюдения?
Мы выращиваем L-формы на определенных средах (полутвердых и жидких) с добавками, специально разработанными для облегчения роста L-форм. Эти средства хорошо известны в литературе и широко используются другими исследователями. Мы наблюдаем L-формы с помощью электронного и светового микроскопов. Однако, чтобы правильно наблюдать бактерии L-формы с помощью светового микроскопа, человек должен иметь большой опыт работы с L-формами.

5. На какие аспекты бактерий L-формы сфокусировано ваше исследование?
Мы фокусируемся на взаимодействии бактериальных клеток-хозяев, особенно взаимодействия бактериальных L-форм с перитонеальными и альвеолярными макрофагами при экспериментальных инфекциях.

6. Не могли бы вы объяснить это мне простыми словами?

Образцы, показывающие L-формы, умножающиеся в количестве

Есть два типа экспериментальных инфекций. Первый предполагает разделение экспериментальных животных на две группы. Мы вводим первую группу животных с нормальными патогенными бактериями, а другую группу - штаммами L-формы. Мы выращиваем L-формы в определенных лабораторных условиях до эксперимента.

Во время экспериментальной инфекции мы собираем образцы белых кровяных клеток, называемых альвеолярными макрофагами в легких животного, и белых кровяных клеток, называемых перитонеальными макрофагами, из брюшной полости каждого животного.Макрофаги - это клетки иммунной системы, которые должны первыми реагировать на инфекции. Их работа заключается в том, чтобы поглотить и переварить патогенные микроорганизмы, а затем, в свою очередь, создать антиген, особый тип молекулы, который вызывает реакцию иммунной системы хозяина.

Фагоцитоз - это процесс поглощения, переваривания и превращения патогенных бактерий в антигены. В случае нормальных патогенных бактерий макрофаги легко распознают бактерии, и процесс фагоцитоза проходит гладко. Но когда макрофаги сталкиваются с бактериями L-формы, им трудно распознать бактерии как патогенные, и нормальный процесс фагоцитоза затрудняется.

L-формы дольше остаются на поверхности макрофагов, не будучи поглощенными. Даже когда они поглощены, L-формы не перевариваются должным образом, и они продолжают сохраняться внутри макрофагов.Короче говоря, весь процесс уничтожения бактерий искажен.

Важно понимать, что эти явления происходят in vivo или внутри живых животных.

7. Что является одним из самых сложных аспектов культивирования бактерий L-формы?

Надя Маркова и коллега, профессор Лилия Михайлова
Самое сложное - это не столько культивирование бактерий, сколько развитие навыков распознавания, какие бактерии являются L-формами. Важность того, чтобы учитель передавал эти знания ученику, имеет решающее значение - этого нельзя извлечь из книг или фотографий; нужно увидеть это лично и объяснить.

8. Как вы думаете, какую роль играют бактерии L-формы в возникновении определенных хронических заболеваний? Как вы думаете, какие заболевания они могут вызывать?
На мой взгляд, длительное стойкое раздражение иммунной системы этими необычными бактериальными L-формами является причиной большинства хронических заболеваний. Я не буду спекулировать и упоминать конкретные заболевания, но я поддерживаю мнение, что L-формы могут быть причиной скрытых, хронических и рецидивирующих инфекций, а также заболеваний неизвестного инфекционно-аллергического или аутоиммунного происхождения.

9. Как вы думаете, какие из самых захватывающих аспектов бактерий L-формы?
Бактерии L-формы настолько необычны, что мне трудно решить, что мне кажется наиболее привлекательным в них. Я всегда удивляюсь тому, как они могут кардинально изменить свой стиль жизни. Под стилем жизни я подразумеваю, что каждый микроб имеет свою собственную форму и размер или свою собственную морфологию. Микробы в основном имеют форму палочек или шариков (называемых кокками). Обычно микробы размножаются простым делением, то есть каждый микроб делится на два новых микроба, которые морфологически идентичны.

Но когда дело доходит до L-форм, процесс деления происходит не так, как обычно. L-формы перестают продуцировать клеточные стенки и начинают создавать морфологические единицы, такие как крупные тела, элементарные тела, филаменты, фильтруемые гранулы, пустые тела, везикулы и мембранные структуры. Когда эти разнообразные популяции L-форм попадают в организм, они не ведут себя как другие популяции нормальных патогенных бактерий. Они больше не взаимодействуют обычным образом с клетками иммунной системы.

Крупные тела L-формы стафилококка

Возможно, еще один из наиболее важных аспектов патологии характеристик L-формы заключается в том, что они исключительно устойчивы ко многим факторам, включая большинство антибактериальных препаратов и бактерицидные механизмы защиты хозяина.Проще говоря, бактерицидный механизм защиты хозяина - это способность макрофагов поглощать и уничтожать патогенные микроорганизмы и в процессе создавать антиген. Только так организм может выработать нормальный иммунный ответ на бактериальную угрозу.

10. Что, по вашему мнению, было вашим самым большим или самым интересным открытием о L-формах?
Мы очарованы и сосредоточены на наблюдении и документировании нетипичного поведения L-форм in vivo или в организме, а не в лаборатории.

11. Какие, по вашему мнению, некоторые из наиболее неправильно понятых аспектов бактерий L-формы?
Одно из основных заблуждений относительно бактерий L-формы заключается в том, что они считаются искусственно спровоцированным явлением, способным существовать только в лабораторных условиях. Но ряд исследований показал, что L-формы могут существовать и in vivo (в организме).

12. Как за эти годы была получена ваша работа?
Трудно публиковать наши статьи, потому что мало кто на самом деле понимает и хочет принять наши исследования, касающиеся бактериальных трансформаций L-формы. К сожалению, это продолжается и по сей день.

13. Если бы вы могли кратко поговорить с лидером Всемирной организации здравоохранения о бактериях L-формы, что бы вы ему сказали?

Нитевидные L-формы М. tuberculosis

Я бы сказала ему, какую чрезвычайно важную роль играют бактерии L-формы при латентных, хронических и рецидивирующих инфекциях, а также при заболеваниях неизвестного инфекционно-аллергического или аутоиммунного происхождения. Я также сказал бы ему, если возможно, поддержать и спонсировать исследователей, работающих с бактериями L-формы, поскольку они в основном игнорируются.

14. В Болгарии, каково распространенное мнение о причине хронического заболевания?
К сожалению, врачи в Болгарии и, вероятно, в других странах не уделяют достаточного внимания роли бактерий L-формы в хронических заболеваниях и с трудом принимают их.

15. Общаетесь ли вы с другими исследователями, которые работают с бактериями L-формы?
Основатель исследований L-формы в Болгарии - профессор Тошков - имел отличные контакты и проекты сотрудничества с исследовательскими группами L-формы во Франции, Германии и России, а также контакты с известными учеными, такими как Лида Маттман. В наше время относительно мало людей, с которыми я общаюсь. Однако, как бы трудно это ни было, я делаю все возможное, чтобы связаться с другими учеными, работающими с современными молекулярно-биологическими инструментами. Я хочу разжечь их энтузиазм, чтобы они тоже работали в исследованиях L-формы, что позволит этой области медицины достичь реального успеха.

16. Если люди не принимают ваше исследование, по каким причинам они говорят, что вы не правы? Это вас расстраивает?

L-формы сферической формы M. tuberculosis

Когда рецензенты не принимают наши статьи, одна из основных причин, по которым они приводят, заключается в том, что наши результаты не подкрепляются стандартными молекулярно-микробиологическими методами, поэтому они отказываются принимать их как реальные. Им очень трудно объяснить, что эти стандартные методы для классических бактерий недействительны для клеток L-формы, и что необходимо разработать новые методы и подходы для их идентификации с использованием технологии на основе ДНК.

17. Если бы вы могли изменить один аспект нынешнего медицинского климата, что бы это могло быть?
Я думаю, что очень важно установить лучшее сотрудничество и контакты между практикующими врачами и теми микробиологами, работающими в лабораториях, которые специализируются на выделении, культивировании и идентификации L-форм.

18. Вы слышали о протоколе Маршалла? Если да, как вы относитесь к лечению?
Да, я слышала о протоколе Маршалла и знаю об основных принципах лечения. Я чувствую, что подход протокола Маршалла, который сначала воздействует на иммунную систему, а затем продолжает процесс заживления с помощью расширенной этиотропной терапии низкими дозами антибиотиков, является правильным. По моему мнению, на данном этапе нашего понимания поведения L-формы миноциклин является одним из лучших антибиотиков, который лучше всего способен подавлять активность L-форм. Тем не менее, я чувствую, что все исследователи, работающие в области L-форм, должны сосредоточить всю свою энергию на разработке новых лекарств, которые могут специально предназначаться и блокировать процесс конверсии L-формы.

19. Есть ли у вашей команды какие-либо рекомендации или идеи о том, как создать лекарство, которое блокировало бы конверсию L-формы?
Чтобы создать эффективное лекарство, мы должны глубоко исследовать и полностью понять механизм превращения L-формы (как нормальные патогенные бактерии превращаются в L-формы) на молекулярном и генетическом уровне. Тогда мы сможем определить точный уровень, на котором мы можем действовать, чтобы остановить процесс.

 

[Mitya]

новогодний подарок Cell Wall Deficient Forms: Stealth Pathogens | Lida H. Mattman | download

Another practical application of examining the buffy coat was recorded by J. Gray.16.i7 He found as many as 80% of circulating neutrophiles often carry CWD Neisseria gonorrhocae when an active infection exists.

INTRACELLULAR GROWTH OF CWD FORMS IN HOST TISSUE

TREPONEMA
Resurgence of syphilis in the U.S. has resulted in renewed interest in Treponema palidum. Oddly, textbooks describe a minor part of the growth phases of this pathogen, whereas significant evidence indicates that during infection the treponema exists mostly intracellularly in nonspirochetal phases.2

LATENCY IN TUBERCULOSIS
When the lungs of 44 persons who spontaneously recovered from tuberculosis were examined to test for viable tubercle bacilli, L-forms of Mycobacterium tuberculosis were cultured from 85% of the individuals.29

 

[zaika11]

Зайка, какой у Вас был уровень д25 до обвала, когда Вы себя чувствовали относительно нормально?

Сложно сказать.. Вообще До болезни - мне кажется снижен.
Когда заболела, и потом 5 лет шла на поправку - я это делала на его высоком уровне (так вышло, не было специальным). И функционально я чувствовала себя лучше при этом. И было клинически подтвержденное улучшение во всем. Как было бы, будь он низким, неизвестно
Но слишком! много влияющих и вмешивающихся в оценку факторов - препараты, среда пребывания, стадии текущих заболеваний. Поэтому за выводы в подобной ситуации я никак не ручаюсь

 

[zaika11]

Делали развернутую биохимию? В каком состоянии печень, холестерин, липопротеины высокой плотности и низкой, биллирубин общий, прямой, непрямой, ферритин, лактоферрин, трансферрин, состав желчных кислот, пул желчных кислот в крови, ферменты поджелудочной, пр., бакпосев, электолиты, аминокислоты...
...............
Как можно рассуждать о болезни/здоровье, не глядя в биохимию, в то время как биохимия - это способ существования организма, ума не приложу..

Паратироидный гормон, кальций связанный и свободный есть данные? Фосфаты, бикарбонаты?

Сердечно рекомендую не принимать искусственные добавки "витамина"Д, а получать его в натуральном виде в качестве еды. Искусственный Д не повторяет пути естественного и не активирует важные процессы/реакции, а лишь является заменителем усеченного пути натурального Д.

Д образуется только от воздействия определенного узкого спектра солнечных лучей, а не какого угодно.
(в продолж.) "Переборщить" с вит.Д, полученного от солнца, физически невозможно.

Как можно рассуждать о чужой болезни, ничего не зная о ней, ума не приложу. Это как если бы я вам сейчас стала давать советы, и комментировать вашу ситуацию, мало что о ней зная. Согласитесь, прямой путь к ошибочным суждениям.

Разумеется, я все делала. Откуда ваши выводы мне неизвестно.

Но на бадах содержание кальция в волосах поднялось, к счастью. Лишь надеюсь, это опять не подрастило кальцинаты, невозможно контролировать каждый месяц. Но вот связанный кальций не делала, если есть смысл гляну.

Похоже я нашла мутацию С KIT для такого агрессивного развития MCAS. Пока вывод по косвенным, инструментально подверженным признакам. Через пару недель будет ответ по генетике. Тогда препарат выбора Гливек, онкологический цитостатик. По крайней мере так док из Стэнфорда рекомендует.

 

[zaika11]

Значит ли это, что данные микродозы можно получать, просто включая в рацион определённые витамин-D-содержащие продукты, и показывать лицо дневному свету?

Кто бы знал наверняка.. Но продукты с Д звучат в любом случае неплохо. Я сама не сторонник бад, лишь когда без вариантов и по жестким показаниям.

 

[Mitya]

5 лет шла на поправку - я это делала на его высоком уровне (так вышло, не было специальным).

От низкого д25 зависит процент экспрессии TLR-рецепторов на моноцитах -> макрофагах, в том числе TLR2 и TLR4, а это системная реакция на тек уровень
липополисахаридов и проч бактериальные паттерны - я приводил конкретные данные в теме про вит Д.

Один из путей паллиации/модуляции предом, налтрексоном, д3 и им подобных - это прямой или косвенный антагонизм этих рецепторов, что как бы должно намекать на их важность в механизмах устойчивости против хронич инфекций.

С годами средний д25 в крови снижается, что является естественным ответом иммунитета на рост микробиома. У пожилых д25 хронич низок + меньше подвержен росту в летние месяцы. Первое угнетение среднего уровня д25 у, с виду здорового человека, обычно происходит после 35..40 лет, но если пациент "лечился" и в особенности "успешно лечился" (под "лечением" офиц. медицина всегда подразумевает симптоматиеское, паллиативное лечение, достижение так называемой "ремиссии"), падение среднего д25 с возрастом наступает быстрее.

 

[zaika11]

От низкого д25 зависит процент экспрессии TLR-рецепторов на моноцитах -> макрофагах, в том числе TLR2 и TLR4, а это системная реакция на тек уровень
липополисахаридов и проч бактериальные паттерны - я приводил конкретные данные в теме про вит Д.

Один из путей паллиации/модуляции предом, налтрексоном, д3 и им подобных - это прямой или косвенный антагонизм этих рецепторов, что как бы должно намекать на их важность в механизмах устойчивости против хронич инфекций.

С годами средний д25 в крови снижается, что является естественным ответом иммунитета на рост микробиома. У пожилых д25 хронич низок + меньше подвержен росту в летние месяцы. Первое угнетение среднего уровня д25 у, с виду здорового человека, обычно происходит после 35..40 лет, но если пациент "лечился" и в особенности "успешно лечился" (под "лечением" офиц. медицина всегда подразумевает симптоматиеское, паллиативное лечение, достижение так называемой "ремиссии"), падение среднего д25 с возрастом наступает быстрее.

Шла на поправку, я имею ввиду путь из овощесостояния к дееспособности. Оттормаживание заболевания, возвращение к жизни.

Если вы не будете против, на будущее и для комфортного пребывания на сайте - я вам диагнозы не ставлю, выводов по вам не делаю, ваше состояние не комментирую (верно или неверно, просто НИКАК не комментирую). Просьба также себя вести в отношении меня. Спасибо заранее.

Обмен нейтральной инфо, мыслями, гипотезами - без уверенности в них и навязывания их истинности - приветствуется.

 

[Mitya]

Остановка заболевания, возвращение к жизни.

Люди всегда путают остановку заболевания с супрессом иммунной реакции на него. Само заболевание никогда никуда не девается. На этом например построено лечение преднизолоном, годами-десятилетиями, но с годами дозы этого лекарства всегда наращиваются, а периоды ремиссии всегда сокращаются.

Супресс антибиотиками огромный шаг вперед относительно преда, метотрексата(который, к слову, тоже антибиотик из той же категории, что и бактрим, но с бОльшим числом побочек) и им подобным, но и на антиках релапсы неизбежны, что хорошо видно по принимающим аб годами-десятилетиями.

У них происходит примерно следущие:

Low WBC and Neutrophils - Road Back Foundation
"I have been on 100mg daily Minocycline since 2008."
"2 days off Minocycline and my pain had increase to an unacceptable level waking me up at night.
"I am now doing a 6 day Prednisone dose pack which will get me back to normal and see if I can function at a lower level of Minocycline after the Prednisone is stopped."

 

[Mitya]

Если вы не будете против, на будущее и для комфортного пребывания на сайте - я вам диагнозы не ставлю, выводов по вам не делаю, ваше состояние не комментирую

Вы можете открыть свою личную тему в категории как я заболел - тут не самое удачное место для обсуждения личной истории конкретного человека.
Мой ответ Вам - это не комментарий лично Вашей ситуации, а общего витка хронического заболевания на который рано или поздно выходят многие, если не все.

Я понимаю Вы сфокусированы только на самой себе, на Вашей текущей ситуации, но прошу обратить внимание на название ветки и осознать, что не только Вы тут находитесь с симптомами хронич заболевания.

p.s. С надеждой на понимание.

По крайней мере так док из Стэнфорда рекомендует.

p.p.s. Отсылки с докам и их методам "лечения" тут тоже не в кассу, по причинам многократно обозначенным выше.

 

[Mitya]

Перевод одного из самых первых манускриптов от Тревора(2003 год).

Sarcoidosis Succumbs to Antibiotics Implications for Autoimmune Disease

Саркоидоз уступает антибиотикам - последствия для аутоиммунного заболевания

Время от времени поступали сообщения об аутоиммунных заболеваниях, поддающихся лечению тетрациклиновыми антибиотиками, но многие полагали, что это произошло из-за совпадения или из-за некого четко определенного «противовоспалительного свойства» тетрациклинов. Но теперь саркоидоз уступил антибиотикам в двух независимых исследованиях. В этом обзоре рассматриваются бактерии без клеточной стенки (антибиотикоустойчивые), которые были обнаружены в тканях пациентов с саркоидозом. Обзор исследует, как такие бактерии могут инфицировать фагоциты иммунной системы, и как они могут быть причиной не только саркоидного воспаления, но и других аутоиммунных заболеваний. Доказательство положительного бактериального патогенеза саркоидоза включает не только продемонстрированную способность этих исследований привести болезнь к ремиссии, но также и серьезность шока Яриша-Герксхаймера, вызванного выбросом эндотоксина при гибели микробов. Обсуждаются исследования, посвященные определению гормона, ответственного за дифференцировку фагоцитов в иммунном ответе Th1, 1,25-дигидроксивитамина D, и его полезности в качестве маркера иммунного воспаления Th1. Наконец приводятся данные, показывающие, что поведение этого гормона также является аберрантным при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и болезни Паркинсона, что повышают вероятность того, что эти заболевания могут также иметь бактериальный патогенез CWD(бактерий без клеточной стенки).

• Саркоидное воспаление в настоящее время уступило антибиотикам в двух независимых исследованиях, демонстрируя, ex juvantibus, первичный, гомогенный, бактериальный патогенез.

• Миноциклин в низких дозах - это антибиотик, способный вызывать ремиссию при саркоидозе. Двойной режим низких доз Азитромицин + Миноциклин является особенно эффективным.

• Jarisch-Herxheimer Shock является серьезной проблемой. Если дозу антибиотика тщательно не контролировать, побочные эффекты могут включать как опасную для жизни легочную недостаточность, так и опасные для жизни сердечные события.

• Патогены, по-видимому, представляют собой несколько видов крошечных медленно растущих бактерий с дефицитом клеточной стенки (CWD), живущих в цитоплазме фагоцитов.

• Секостероидный гормон 1,25-дигидроксивитамин-D повышен у пациентов с иммунным воспалением Th1, тогда как предшественник, 25-гидроксивитамин-D, подавлен

• Метаболизм 1,25-дигидроксивитамина-D аналогичным образом нарушается при (по крайней мере) ревматоидном артрите, SLE и болезни Паркинсона, и вполне вероятно, что эти заболевания также имеют бактериальный патогенез Th1.

Саркоидоз и аутоиммунное заболевание

Уже более века патогенез саркоидоза остается загадкой. Scadding [1] сообщил, что «Конференция NRC США по саркоидозу 1949 года» определила, что «плазменные глобулины» часто повышаются при саркоидозе, однако его классификация как аутоиммунного заболевания остается предметом догадок. Более поздние определения имели тенденцию обозначать антигенную этиологию, а не подчеркивать аутоиммунные аспекты заболевания. Действительно, в «Заявлении о саркоидозе» ATS / ERS / WASOG 1999 года [2] даже не упоминается слово «аутоиммунный».

Одна из причин этой путаницы заключается в том, что хотя саркоидоз является системным воспалительным заболеванием, диагноз чаще всего ставится на основании рентгенологического проявления в легких. Тем не менее, в течение жизни у пациентов с саркоидозом наблюдаются различные заболевания. Они не относятся исключительно к какой-либо одной медицинской специальности. Пациент с прогрессирующим саркоидным воспалением может иметь заболевание в легких, такое как легочный саркоидоз, в сердечной мышце, как «сердечный саркоидоз», и в мозге, как «нейросаркоидоз». Эти проявления часто рассматриваются и рассматриваются как различные заболевания, хотя они почти наверняка являются результатом одного и того же системного воспалительного процесса.

Тем не менее, в настоящее время нет никаких сомнений в том, что саркоидоз является иммунным заболеванием Th1 [3] и что он разделяет аллели генетической восприимчивости на ген HLA-DRB1 в локусах * 1501 с рассеянным склерозом (MS) [4] и системной красной волчанкой (SLE) [5]. Оба эти фактора указывают на то, что саркоидоз имеет больше общего с аутоиммунным заболеванием, чем с любой антигенной этиологией.

Оккультные бактерии в саркоидной ткани

В течение нескольких десятилетий были постоянные сообщения о том, что в ткани, взятой от пациентов с саркоидозом, были обнаружены скрытые бактерии. Cantwell [6], Mattman [7], Wirostko [8] и Moskovic [9] задокументировали появление особого типа крошечных микробных, коккоидных форм, известных как бактерии с дефицитом клеточной стенки (CWD). Недавно Кантвелл суммировал историческую перспективу в превосходном обзоре «Бактерии при саркоидозе и обоснование антибиотикотерапии при этой болезни» [10], в котором содержатся многочисленные цветные микрофотографии этих бактериальных форм.

Cantwell также сообщил о подобных бактериях в ткани от пациентов с SLE(Системная красная волчанка)[11].

Бактерии с дефицитом клеточной стенки

Бактерии с дефицитом клеточной стенки устойчивы к большинству антибиотиков, являясь плеоморфными формами активных спирохетальных и переносимых кровью видов. Они размножаются очень медленно и очень сложны для культивирования. Они адаптировались к агрессивной среде, отбрасывая стенки клеток. Плеоморфизм до дефицита клеточной стенки может быть вызван антибиотиками, но он также может быть защитным ответом на атаку самой иммунной системы [12]. Бактерицидное действие пенициллинов на бактериальные клеточные стенки, и вызванное пенициллином превращение спирохетальных бактерий в форму бактерий с дефицитом клеточной стенки наблюдалось in vitro [13].

Некоторые из этих бактериальных видов приспособились жить в фагоцитах иммунной системы. Те самые клетки, которые должны убивать инвазивные бактерии, фактически предоставляют им убежище.

Эти бактерии настолько малы, что 10 (или более) могут жить в цитоплазме одного фагоцита. Wirostko и др. [8] сфотографировали эти бактерии, живущие в нескольких клетках иммунной системы: моноцитах, лимфоцитах и полиморфно-ядерных лейкоцитах.

Потрясающая микрофотография от Nilsson, et al [14], показывает (предположительно) бактерию Rickettsia, размножающуюся в цитоплазме фагоцита от пациента с саркоидозом. Это свидетельство того, что бактерии могут не только адаптироваться к жизни в этих суровых условиях, но и процветать.

Эти виды бактерий развили ультимативный механизм выживания. Когда суровая среда удаляется, они могут вернуться обратно в активное состояние [12] и быстро распространиться через активную инфекцию в крови. В состоянии без клеточной стенки их чрезвычайно трудно убить, и, умирая, они сбрасывают свою токсическую нагрузку в цитоплазму инфицированных ими фагоцитов [15] - в результате образуется эндотоксин, образующий цитокиновый каскад Th1, который может быть опасен для жизни.

Шок Яриша-Герксхаймера

Ранее мы сообщали [17], что Jarisch-Herxheimer Shock (JHS) представляет собой ухудшение самого процесса болезни саркоидоз. Когда бактерии погибают, происходит массовое выделение тех же цитокинов, которые постепенно высвобождаются при нормальной активности заболевания. Если дозу антибиотика тщательно не контролировать, побочные эффекты могут включать как опасную для жизни легочную недостаточность, так и опасные для жизни сердечные события.

Несмотря на то, что Шок представляет собой серьезную проблему с ведением пациентов и дозировкой антибиотиков, его присутствие также является доказательством процесса бактериальных заболеваний, и что бактерии убиваются антибиотикотерапией.

Во многих отношениях саркоидоз является идеальным испытательным стендом для разработки антибиотикотерапии против этих оккультных бактерий. Симптомы Херкса позволяют оптимизировать терапию способами, которые были бы невозможны при воспалительных заболеваниях, проявляющих меньшую степень Шока.

Миноциклин и доксициклин при саркоидозе

Bachelez и соавторы [18] описали, как миноциклин эффективно лечил кожные поражения у 10 пациентов из группы 12. У двух пациентов также были легочные проявления заболевания, и они также были приведены в состояние ремиссии после 12-месячного курса миноциклина.

При саркоидозе текущей целью терапии является «задержка прогрессирования заболевания». В этом контексте результаты, достигнутые этой командой, были ошеломляющими и революционными. Тем не менее, их достижения были ограничены клиническим сообществом саркоидоза, который охарактеризовал лечение миноциклином как полезное для кожных поражений, но упустил из виду улучшение легочных проявлений.

Дальнейшая критика высказывается в отношении наблюдательного характера исследования Бахелеса и его отсутствия контроля. Мы считаем, что эта критика совершенно необоснованна, так как клинические испытания терапии саркоидоза обычно не слепые, а этику удержания потенциально полезного препарата у хронически больных пациентов традиционно приводят в качестве оправдания для исключения группы плацебо.

К сожалению, Бачелез использовал только миноциклин и доксициклин в своем исследовании. Были постоянные сообщения, неправильно приписывающие противовоспалительное свойство этим тетрациклинам. Возникшая в результате путаница в том, убивают ли антибиотики микробы или просто применяются как антивовоспалительное средство, также разбавляет характер этого исследования.

Антибиотики при саркоидозе

При обсуждении исследования Bachelez с Cantwell нам стало ясно, что бактерии без клеточной стенки, которые он видел в воспаленной ткани, наиболее вероятно были патологическим агентом при саркоидозе. Ранее мы определили секостероид 1,25-дигидроксивитамин-D (1,25-D) и ангиотензин II в качестве ключевых гормонов, вызывающих системный воспалительный процесс [16], и отметили, что эта биохимия согласуется с бактериальным патогенезом, но не с антигенной этиологией.

Было начато исследование, чтобы попытаться определить, какие еще антибиотики помимо тетрациклинов будут эффективны против патогенных микроорганизмов.

Нам удалось привлечь большую группу из 50 пациентов с саркоидозом для исследования, описанного в нашей статье JOIMR [17]. Наша методология действительно создала некоторые отклонения, но они оказались незначительными, если сравнивать их с почти универсальной эффективностью антибактериальной терапии.

Херкс был основной проблемой в нашей гетерогенной когорте. До того, как мы разработали подходящие протоколы с низкими дозами антибиотиков, у нас был один пациент, которому требовался неотложный кислород, и многие пациенты жаловались на тревожные «трепетания» сердца и «аритмию».

Бахелез также столкнулся с побочными эффектами (предположительно, Херкс), но принял подход, согласно которому антибиотикотерапия должна быть избирательной, с акцентом на лечении тех пациентов, от которых можно ожидать благоприятного исхода.

Мы выбрали противоположный подход. Мы попытались разработать протокол лечения, который помог бы пациентам с любой степенью дисфункции заболевания. Мы применили подход, согласно которому саркоидоз имел первичный гомогенный патогенез, и что любой пациент с подтвержденной биопсией неказеозной гранулемой должен отвечать на ту же терапию. Наши результаты свидетельствуют о точности этой гипотезы.

Секостероидный гормон 1,25-дигидроксивитамин D

В 1989 году Reichel и соавторы [19] отметили, что 1,25-дигидроксивитамин D (1,25-D), по-видимому, играет ключевую иммуномодулирующую роль. Долгое время считалось, что этот гормон связан исключительно с гомеостазом кальция у человека, но молекулярная медицина показала, что на самом деле именно паратиреоидный гормон (ПТГ) регулирует кальций, а не 1,25-D. Хотя 1,25-D оказывает действие на ПТГ, оно оказывает только вторичный кальцемический эффект, и это гораздо менее важно, чем другие функции, которые 1,25-D выполняет в организме. Кастилс и др. Подтвердили иммуномодулирующую роль в 1995 году [20], как и Лемир в 1998 году [21].

К тому времени, когда Хьюисон и др. Опубликовали «Витамин D как цитокин и гематопоэтический фактор» в 2001 году [22], молекулярная медицина довольно точно определила, как именно этот гормон контролирует дифференцировку гематопоэтических тучных клеток в моноциты, а затем катализирует дифференциацию моноцитов в зрелые макрофаги. Другими словами, молекулярная наука выяснила, как именно этот гормон контролирует иммунный ответ Th1 у человека.

К сожалению, клиническая наука не сильно отреагировала на это новое знание. Этот гормон существует в сыворотке в очень низких концентрациях (обычно 75 пмоль / л), и его обычно игнорируют в клинических профилях.

Однако Mawer и соавторы сообщили, что 1,25-D является настолько чувствительным индикатором иммунного ответа Th1, что его даже можно использовать для определения прогноза при раке молочной железы [23].Когда уровень 1,25-D падает, уровень способности организма к ответу Th1 также падает, и прогноз становится менее благоприятным.

Хуаг и др. Отметили, что при СПИДе исчезновение 1,25-D совпадает с исчезновением способности организма реагировать на инфекцию [24]. Далее они подтвердили, что эти изменения в 1,25-D не были тесно связаны с изменениями в гомеостазе кальция.

Мы сообщили об исследовании уровней этого гормона при саркоидозе [25] и отметили, что 1,25-D почти всегда повышался при этом иммунном заболевании Th1. Тяжесть системного воспаления была примерно пропорциональна количеству избытка 1,25-D, измеренному анализом.

Измерение 1,25-D и D-Ratio(отношение д25 к д1.25) [25] (фактор, представляющий энергию, с которой воспаление Th1 генерирует 1,25-D) может быть выполнено с использованием всего 8 мл цельной крови. Мы считаем, что это единственный наиболее полезный тест для оценки состояния иммунной системы любого пациента с формальным диагнозом заболевания или без него.

Метаболизм 1,25-D является аберрантным при ревматоидном артрите, болезни Паркинсона и SLE

Несмотря на то, что 1,25-D является такой чувствительной мерой иммунной активности Th1, существует очень мало данных о его поведении при аутоиммунных заболеваниях, отличных от саркоидоза.

Mawer и соавторы [26] зарегистрировали аберрантный метаболизм 1,25-D при ревматоидном артрите (РА). Они оспаривали контролируемую группу из 19 пациентов с РА с предшественником, 25-D. У восьми из 19 пациентов с РА уровень 1,25-Д превысил «верхний предел нормы». Мауэр пришел к выводу, что исследование предоставило убедительные доказательства внепочечного синтеза 1,25-D у пациентов с РА. Эта ситуация в точности совпадает с внепочечным синтезом 1,25-D воспалительными макрофагами при саркоидном воспалении.

Sato et al. [27] тщательно собрали данные об остеопении у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. Их данные (таблица 2 из [27]) показывают неспособность пациентов с болезнью Паркинсона регулировать 1,25-D в ответ на пероральные добавки, с заметным увеличением генерации 1,25-D и / или соответствующим снижением значения наблюдаемого предшественника, 25-D. Используя нашу собственную номенклатуру [25], это равносильно тому, что D-коэффициент возрастает от номинального значения 1,3 здорового человека [16]. Хотя это исследование не было структурировано для тестирования внепочечного синтеза 1,25-D у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона, мы интерпретируем их данные как свидетельства того, что существует такой аберрантный метаболизм, свидетельствующий об активном воспалении Th1 у пациентов с болезнью Паркинсона.

Подобные, но менее исчерпывающие данные были зарегистрированы во время исследований с пациентами с SLE. Huisman и др. [28] и Мюллер и др. [29], отметив аномалии метаболизма D, связанные с SLE.

Поскольку это наша личная гипотеза о том, что этот аберрантный метаболизм D связан с одним из основных генетических факторов, предрасполагающих к аутоиммунному заболеванию, мы с интересом отмечаем данные Chong, et al [30], которые обнаружили, что пациенты с активным SLE отвечают иначе, чем у экзогенных 1,25-D и IL-2, чем у контрольной группы или у пациентов с неактивной SLE.

Будущие направления

В настоящее время мы находимся на пороге революции в нашем понимании аутоиммунных заболеваний. Мы можем изучить сходство между каждым аутоиммунным заболеванием, охарактеризовав генетические гаплотипы. У нас есть анализы для измерения профиля цитокинов, и мы знаем достаточно о здоровом теле, чтобы точно определить, что вызывает и поддерживает как иммунные ответы Th1, так и Th2.

Теперь нам нужно изучить, что происходит, когда клетки иммунной системы становятся хозяевами бактериальных и вирусных паразитов. Эти паразиты способны активировать иммунные фагоциты изнутри, вызывая цитокиновый каскад без какого-либо лимфоцитарного вмешательства. Это дилемма, которую мы представили в этом обзоре. Что происходит, когда иммунная система работает не так, как у здорового человека? Какие шаги мы можем предпринять, чтобы помочь ему вернуться к нормальной жизни? С ответами на эти вопросы придет лекарство от болезней...

 

[Mitya]

Statistics on the Marshall Protocol (MPKB)
...
Статистика по протоколу Маршалла

Основная функция сайта исследования по протоколу Маршалла (МП) состоит в том, чтобы узнать, как МП влияет и улучшает здоровье пациентов с различными воспалительными состояниями. По состоянию на февраль 2009 года около 1000 пациентов разместили свои отчеты о прогрессе на сайте исследования МП. Многие пациенты выздоровели достаточно, чтобы вернуться на работу, и стали настолько заняты, что они больше не сообщают о прогрессе. Фонд исследований аутоиммунитета в настоящее время находится в процессе установления партнерских отношений с больницей, которая располагает ресурсами, необходимыми для проведения широкомасштабного когортного исследования МП.

Скорость отклика

Одно из наблюдений, которые можно увидеть в онлайновых отчетах о ходе работы и подтвержденных в независимых отчетах врачей, чьи пациенты не размещают информацию на сайте исследования, заключается в том, что почти все члены МП страдают иммунопатологией . Некоторые считают, что это число достигает 99%; другие более консервативны и говорят, что это 95%. Иммунопатология - это расчетный рост и уменьшение симптомов и признак гибели бактерий. Иммунопатология, по-видимому, не зависит от поставленного диагноза.

Скорость восстановления

Наилучшие данные, собранные к настоящему времени, получены из обследования пациентов с аутоиммунными заболеваниями в 2008 году, методология которого описана здесь. Эти данные были представлены Томом Пересом (MPH) на Международном конгрессе по аутоиммунитету в 2008 году:

Tom Perez is a Captain in the Commissioned Corps of the US Public Health Services. He recently retired from active duty after 25 years at the US FDA, the Center for Drug Evaluation and Research, the last decade of which was spent in the management of CDER Drug Advisory Committees.
​

В настоящее время ARF находится в процессе партнерства с больницей, которая располагает ресурсами, необходимыми для проведения широкомасштабного когортного исследования МП.

Последняя информация (от DJ из Калифорнии)

Почти год назад (февраль 2013 года) я обсуждала эту тему с другими. Я на пенсии и у меня много времени, поэтому я немного поработала.

Это статистические данные, взятые из отчетов о проделанной вами работе участников форума. Я не знаю никого из вас, и я прочитала так много сообщений, что не могу рассказать никому из вас, что случилось с каким-то конкретным человеком.

Мой отчет основан на СУБЪЕКТИВНЫХ данных, он не основан ни на одном измеримом тесте или физических тестах. Он основан исключительно на показаниях людей, которые использовали протокол Маршалла.

Летом 2013 года я просмотрела 2000 записей о людях, использующих протокол Маршалла.

Я удалила все записи, которые содержали менее 20 сообщений, так как это обычно были запросы на лечение без реального участия. Я удалила все записи от людей, которые были забанены на сайте. Я удалила все записи от медицинских работников, у которых на самом деле не было заболеваний. Я удалила все записи, где не смогла найти действительный отчет о проделанной работе. Это оставило мне 864 значимых записей.

Мой метод состоял в том, чтобы составить отчеты о прогрессе. Я отмечала основные заболевания, перечисленные конкретным участником. Затем я переходила на последнюю страницу отчета и находила последний или последний значимый ответ и пыталась определить, сообщал ли участник об улучшении состояния здоровья, ухудшении состояния здоровья или обострении симптомов. Иногда человек просто говорил, что ему стало лучше. Иногда это было связано с изменением уровня симптомов.

Затем я решала, что они каким-то образом сообщают об успехе по протоколу. Или они сообщали об отсутствии успеха. В некоторых случаях я не могла определить из того, что человек написал, был ли его опыт успешным или нет.

Я не ожидаю, что эти данные выдержат двойное слепое исследование профессиональных научных исследователей. Я знаю, что такое двойное слепое исследование, я была жената на докторе по сердечно-сосудистым заболеваниям более 20 лет. Я также был предметом двойного слепого исследования, и в настоящее время я участвую в одном. Я понимаю, насколько точно это должно быть.

У нас нет контролируемой исследовательской группы, но у нас есть много честных свидетельств от многих людей, которые были очень больны, когда они заходили на этот сайт. Кто нашел время, чтобы делать еженедельные или другие периодические отчеты. У кого есть голоса (ваши голоса), чтобы сказать, что это лечение по протоколу Маршалла работает или не работает.

Я изо всех сил старалась быть беспристрастным, так как ожидала увидеть улучшение здоровья членов на 20%, или, другими словами, показатель успеха на 20-25%. Я собиралась сравнить это с 10% -ным успехом, который я нашла при использовании преднизона для лечения саркоидоза . Этот двойной слепой отчет показывает, что 10%, получавших преднизон, достигают ремиссии (кстати, ремиссия при саркоидозе, насколько я могу судить, измеряется довольно субъективно).

Следующая информация - это то, что я нашла:

Саркоидоз: 236 человек; 179 успехов; 25 безуспешно; 32 не уверены
Синдром хронической усталости : 183 участника; 110 успехов; 30 безуспешно; 43 не уверены
Болезнь Лайма : 169 членов; 113 успехов; 23 безуспешно; 33 не уверены
Ревматоидный артрит : 39 человек; 27 успехов; 5 безуспешно; 7 не уверены
Фибромиалгия : 53 члена; 34 успеха; 6 безуспешно; 13 не уверены
Другие болезни Th1 : 184 члена; 110 успехов; 30 безуспешно 44 не уверены

ИТОГО: 864 участника; 573 отчета об успехе; 119 сообщают об отсутствии успеха; а для 172 результаты не ясны.

Успех саркоидоза 75,8%
Успех синдрома хронической усталости 60,1%
Успех болезни Лайма 66,9%
Успех ревматоидного артрита 69,2%
Успех Фибромиалгии 64,2%
Успех всех других заболеваний Th1 59,8%

Те, являющиеся частью этого форума, которые достаточно долго придерживались протокола, выдержали иммунопатологию и смогли сохранить доктора, сообщают, что этот показатель составляет более 50%.
...

 

[Mitya]

Inge Lindseth: Восстановление от СХУ

Транскрипт: http://autoimmunityresearch.org/transcripts/Auto2012_IngeLindseth.pdf

Я клинический диетолог, работаю в многопрофильной клинике в Осло. За последнее десятилетие моя клиника и несколько других клиник во всем мире лечили различные хронические заболевания с помощью новой иммуностимулирующей терапии, также известной как Протокол Маршалл.

Результаты этой терапии были представлены на различных аутоиммунных конгрессах за последние несколько лет, последний раз в Сингапуре от доктора Гетце-Пельки, где она указала на воспалительный характер психических заболеваний и указала на возможную этиологическая роль хронической инфекции.

Хотя СХУ, о котором я сегодня расскажу, не рассматривается как психическое заболевание, когнитивная дисфункция может быть серьезным добавлением к тесной связи между телом и мозгом при хроническом заболевании.

Таким образом, нашим подходом, будь то симптомы проистекают в основном из мозга или остальной части тела, является лечить болезнь на уровне всего тела.
В своем выступлении я расскажу об основах нашего лечения и о результатах, которые мы видим в наших пациентах с CFS.

Прежде чем мы перейдем к этому, я просто хочу указать какой плохой прогноз обычно наблюдается у пациентов с СХУ. В когорте, представленной на этом слайде, на начало периода наблюдения, субъекты имели физическую функцию около 40 на шкале физических функций SF-36. Это уровень функционирования, который подразумевает только возможность позаботиться о себе чуть больше, чем самые основные потребности, и неспособность, например, работать:

​

Итак, за 30 месяцев, вы видите, что улучшения немного, хотя есть индивидуальные различия в траекториях, и, как заявляет автор, он не помнит каких-либо полных ремиссий в этой когорте и что никто их неё не вернулся на работу. Таким образом, новые решения с точки зрения лечения явно необходимы с этой болезнью(СХУ).

Мы используем иммуностимулирующую терапию при этом заболевании. Зачем мы это делаем? Ну, есть несколько линий доказательств, указывающих на инфекционную причину СХУ.

Одно из доказательств исходит из того факта, что произошло несколько эпидемических СХУ-вспышек, а когда болезнь распространяется в эпидемической манере, одними из обычных главных подозреваемых являются инфекции.

Как вы видите в норвежской СХУ-вспышке вызванной лямблиями в Бергене (2004), фактический инфекционный триггер был идентифицирован как причина.

Еще одно доказательство связано с тем, что большинство СХУ пациентов испытывают симптомы гриппа в начале своего заболевания, как показано здесь в этой большой норвежской когорте.

И, хотя результаты неоднозначны, также было обнаружено увеличение аутоантител в CFS-группе по сравнению с контрольной группой.

Также были обнаружены повышенные уровни IgM и IgA от энтеробактерии. Я хотел бы также добавить, что уровень симптомов у пациентов коррелирует с количеством IgA и IgM у этих пациентов.

Итак, у вас есть все эти инфекционные ассоциации и многое другое, что Я не упомянул здесь сегодня, но когда дело доходит до поиска одного одного живого микроба - один вид микроба - в этом болезнь, результаты скудны и смешаны. Это может означать, что инфекция является лишь триггером заболевания, но не тем, что заставляет его продолжаться.

...

Итак, давайте посмотрим, в то, что мы полагаем, является черным ящиком. Я полагаю, что одной из причин, по которой все еще остается проблема черного ящика, является ошибки в методах обнаружения микроорганизмов. Один из наиболее чувствительных методов в рутинном использовании проводится ПЦР. Действительно ли , ПЦР обнаруживает все?

...

Мы задаем вопрос: может ли CFS быть вызван совокупностью микробиоты, где отдельные патогены играют второстепенную роль?

...

Таким образом, хотя возможная патологическая микробиота в CFS не охарактеризована ... мы пытаемся нацелиться на микробиоту не атакуя ее напрямую, а
усиливая функцию VDR-рецептора, . И удивительно, как Тревор сказал, этот подход работает! Мы считаем, что причина того, что это работает, является то, что VDR является очень важным фактором врожденного иммунитета, главным образом как индуктор продукции AMP, антимикробных пептидов.

...

Здесь я сообщаю о результатах 64 пациентов - канадских и норвежских ..

...

Предлагая пациентам оценить свое здоровье по шкале от 0 до 10, и определение улучшения как уменьшение симптомов более чем на 20 процентных пунктов, на слайде представлены результаты через 0-6 лет. С болезнью СХУ с таким общим плохим прогнозом, как мы видели ранее, я считаю эти результаты очень многообещающими.

Только двое из 64 были на каком-то уровне оплачиваемой работы на момент начало терапии(MP). После 0-6 лет терапии 22 уже работало, большинство из них работало полный рабочий день. Я хотел бы отметить, что это существенно отличается от среднего результата в когорте, которую я упомянул вам раньше, с нулевым количеством пациентов, возвращающихся на работу в тот же средний период времени.

11 наших пациентов находятся в категории полного выздоровления, которая определяется как возможность вернуться на работу на полный рабочий день и по существу не имея
любых симптомов. Так как многие из пациентов были на терапии в в течение относительно короткого времени, мы ожидаем, что эти результаты в дальнейшем еще улучшатся.
...
В основном ранние отсевы и причина выпадания из терапии были обусловлены обнаружением увеличения симптомов с которыми было слишком трудно справиться с началом терапии.
...
То, что лечение приводит к усилению симптомов как части восстановления от инфекционного заболевания не является новым явлением. По сравнению с лечение этих заболеваний с помощью обычных лекарств, мы были довольно удивлены, увидев, как глубоко многие из наших пациентов были затронуты иммунопатологией(херксом), и что симптомы во многих из наших пациенты сильно увеличиваются в течение достаточно долгого времени, прежде чем становятся лучше.

​

Эти реакции не указывают на реальное ухудшение заболевания, а скорее наоборот, тело, наконец, разбирается с патогенами наиболее эффективным способом. Итак, мы видим что усиление симптомов как хороший знак того, что лечение работает. На самом деле, серьезность [иммунопатологических] реакций можно рассматривать как меру того, насколько мощное это лечение.

И, эффекты, которые мы видим, вряд ли можно отнести к побочным эффектам лекарства, отчасти потому что, по мере того как лечение продолжается эти симптомы, как правило, исчезают, хотя они [пациенты] все еще остаются на той же дозе лекарства.

Таким образом, иммунопатология может продолжаться довольно долго и может рассматриваться как отражение видимого большого количества микробов, которых иммунной системе необходимо убить.

Продолжительность лечения растягивается на, по крайней мере, два-три года до восстановления.

​

Если вы врач, и вы хотели бы узнать, что у ваших пациентов нарушенный, нефункциональный VDR, то какой маркер мог бы в этом помочь?

Я считаю полезным использовать витамин 1,25-D, который не является маркером метаболита витамина D, который обычно измеряет врач. И, как вы можете видеть здесь, в исследовании Грега Блани, опубликованного в 2009, уровень витамина D 1,25 действительно повышен у этих пациентов и, по мере того как они прогрессируют по терапии - начиная с использования Олмесартана - вы видите, что этот уровень падает, указывая на то, что Олмесартан действительно агонист VDR.

...

 

[Mitya]

Presentation - A new approach to treating intraphagocytic CWD bacterial pathogens in sarcoidosis, CFS, Lyme and other inflammatory diseases (MPKB)
Презентация - Новый подход к лечению внутрифагоцитарных бактериальных патогенов CWD при саркоидозе, CFS, болезни Лайма и других воспалительных заболеваниях.

Тип: презентация конференции
Докладчик: доктор философии Тревор Маршалл : 41-е ежегодное собрание AAEM
Место проведения: Хилтон Хед, Южная Каролина
Дата: 26-29 октября 2006 г.
Дополнительное содержание: Стенограмма и слайды

...
Наш координатор FDA также сказал мне, чтобы убедиться, что я отмечаю, что в настоящее время существуют приложения FDA для лечения саркоидоза, назначения лекарств при саркоидозе, а также при PTLDS или синдроме болезни Лайма после лечения (что большинство из вас знают как хроническая болезнь Лайма). ) ...
..
Причина множества состояний болезни, которую я собираюсь осветить в этой презентации, включая неврологические состояния, не являются общепринятой как вызванной патогенами. Большая часть этой презентации основана на передовой науке, а не на совокупности доказательств. Фаза 2 клинических испытаний продолжается. Даже если показать науку и микроскопию, некоторые эксперты по-прежнему будут не согласны с существованием стойких патогенов.

FDA назначило испытания для длительного применения миноциклина и клиндамицина для лечения саркоидоза, но не по другим показаниям, которые я собираюсь обсудить. Мы собираемся на этап 3 испытаний в течение следующего года или двух.

Теперь, в дополнение к нашим предыдущим статьям, список которых я только что просмотрел, на многих слайдах есть идентификационные номера Pub Med. Это цитаты, чтобы поддержать науку в любом конкретном слайде. Поэтому, если на определенном слайде есть что-то, с чем, по вашему мнению, я немного достигаю, убедитесь, что вы сначала посмотрели цитаты Pub Med ID.

И есть также несколько новых слайдов, появившихся в результате недавно опубликованных рецензируемых работ, которых нет в программе и которые не были рассмотрены AAEM. ...
...


Цитата вверху, от джентльмена по имени Джон Арбутнот из «Шестнадцатьсот девяносто два». Верьте или нет, эта цитата действительно составляет основу доказательной медицины. Это тот самый джентльмен, который написал первую книгу о статистике случайных законов в 1692 году, и, как вы все знаете, без статистики и без понятий статистики у нас не было бы той клинической базы данных, которой мы располагаем на данный момент. ,

Что сказал Джон ...

Основное различие между математической наукой, с которой я в основном сталкиваюсь в этой презентации, и медициной, основанной на доказательствах, состоит в том, что одно является окончательным, а другое - интерпретирующим. Математическая наука пытается определить отношения между метаболитами. Пытается определить, что происходит. Доказательная медицина пытается достоверно интерпретировать результаты наблюдений.

Когда мы вступаем в 21 век, инструменты молекулярной геномики теперь доступны для решения некоторых важных медицинских задач до математической точности. Теперь я хочу отметить одну вещь: истинная наука не имеет понятия о весе доказательств. Не имеет значения, сколько раз вы добавляете баланс в свой текущий счет, вы можете начать с нижней части страницы и продолжить работу, вы можете начать с верхней части страницы и переходить вниз, цифры, которые вы собираетесь получить абсолютно одинаковы, и любой специалист, который занимался арифметикой в старшей школе, может сесть и проверить ваши расчеты. Таким образом, нет необходимости в весе доказательств.

По мере выдвижения гипотезы ее можно проверить, и она остается до тех пор, пока не будет отклонена или улучшена. E = MC2 был улучшен много раз за эти годы, но основной E = MC2 все еще там, все еще на месте. Если проблема является детерминированной, то есть решение.

Это новый слайд, и как пример того, как молекулярные и основанные на фактических данных знания являются симбиотическими, и необходимость для обеих областей работать в более тесном сотрудничестве, на прошлой неделе The Lancet опубликовал мой ответ на вопрос, который был задан в июле ...

(2006), доктор Д.С. Граймс. Доктор Граймс выдвинул гипотезу: «Являются ли статины аналогами витамина D?»

Это мой парафраз, и я немного жесток, но я хотел бы кратко изложить суть этой гипотезы. Это гипотеза, которая не может быть решена с помощью доказательной медицины. Это не может быть решено, потому что вовлеченные переменные, число вовлеченных переменных слишком велико, и они не оценены исследователем.

Когда у вас слишком много степеней свободы, ваш статистический анализ эпидемиологии просто нарушается. Тем не менее, молекулярная биология легко решает доказательную дилемму, и я покажу вам это позже в презентации. Я буду говорить о статинах. Это было на самом деле в учебной программе.

Но я хотел бы отметить, что биохимики тоже терпят неудачу. Прочитайте слайд «Витамины D». VDR означает витамин D рецептор. ...

Для начала нужно немного рассказать о воспалительном заболевании Th1. К сожалению, интерферон-гамма является паракринным цитокином . Он существует только в тканях и не является эндокринным гормоном. Он не циркулирует через кровоток, если вы хотите сделать биопсию.

Следовательно, ряд других паракринных цитокинов исторически измеряли, чтобы попытаться определить, присутствует ли у пациента воспаление типа Th1 или воспаление типа Th2 . Воспаление типа Th1, как правило, вызывает воспаление, такое как туберкулез, проказа, сифилис. Все это Th1 или так называемые Th1 иммунные ответы. Th2 более типичны для аллергий. Однако ни один из этих других цитокинов не является специфическим, и это привело к значительной путанице. Люди думают с точки зрения Th1 и Th2, но в основном все аутоиммунные заболевания являются Th1.

… Идея самоубийства, это не то, о чем я слышал, пока кто-нибудь говорил на конференции. Это большая проблема с нами. Поскольку иммунопатология вступает во владение, цитокиновый шторм поражает. Суицидальные идеации возникают у значительного числа этих людей и поддаются лечению. На самом деле, этого можно избежать....

Теперь те из вас, кто знает о протоколе Маршалла и следят за тем, что мы делали в течение последних пяти или шести лет, знают, что мы провели это в Интернете как открытое исследование. Любой врач, такой как вы, может зарегистрироваться и получить полный доступ к базе данных обо всех отчетах пациентов в исследовании, начиная с первого дня, вплоть до 2001 года. Год назад это была ересь. Все говорили, что нельзя проводить открытое исследование. Вы не можете сделать адаптивное исследование. Вы не можете изменить условия, как вы идете вместе. Вы ничего не можете сделать в Интернете.

Ну, все меняется. Набор антибиотиков в настоящее время почти пуст, и Управление по контролю за продуктами и лекарствами весьма обеспокоено тем, что не только почти полностью пусто, но и антибиотиков, которые там находятся, не работают должным образом.

И поэтому я поместил туда цитату, которая была дана заместителем комиссара FDA по медицинским и научным вопросам, который фактически отвечает за оценку клинических испытаний в FDA, доктором Скоттом Готтлибом, на фактической конференции, которая состоялась в начале этого года. на адаптивный пробный дизайн. И в целом, я сэкономлю время, сказав, что он говорит [перефразируя] «мы должны найти лучшие способы сделать это, ребята». И всякий раз, когда я читаю то, что он пишет, это заставляет меня думать о вещах мы делаем.

Теперь мы опубликовали наши первые результаты в 2004 году при синдроме Th1, который называется саркоидоз. Саркоидоз - редкое заболевание, и это заболевание, которое мы решили исследовать в первую очередь. Нам повезло выбрать это, так как это прототип для всех заболеваний Th1. И при саркоидозе есть ряд вещей, которые значительно облегчают анализ состояния заболевания, чем в некоторых более сложных состояниях. И, в частности, к тому времени, когда воспаление достигло стадии, когда оно формирует самосохраняющуюся гранулему, образуется очень мало антител. Таким образом, больше нет потока формирования антител и, возможно, антител, которые делают людей больными. Мы знали, что антитела не делают людей больными, потому что их не было. Мы знали, что есть что-то еще, что делает людей больными, вероятно цитокиновый шторм. Откуда он взялся?

Это была другая удача Пастера. Нам довелось изучать правильное заболевание, которое оказалось прототипом для многих, многих других заболеваний Th1.

Поэтому в Каролинском институте в Стокгольме, на DMM 2006, я привел следующие цифры для коэффициента выздоровления при нескольких ключевых аутоиммунных диагнозах. Они были извлечены из отчетов Фазы 2 и 3. Это люди, которые в основном были на протоколе в течение двенадцати месяцев или около того.

Как видите, ревматоидный артрит имеет очень хороший успех. У восьми из них первичный диагноз ревматоидного артрита, семь из них сообщают об улучшении своего состояния.

С тиреоидитом Хашимото это намного проще. Либо им нужны добавки, либо нет. Там соотношение двадцать из двадцати пяти улучшается.

Остео Артрит интересен. Я был удивлен, сколько людей с остеоартритом у нас было в когорте. И затем те, которыми мы известны: CFS / CFIDS / Миалгия энцефальмиелит . Позвольте мне придерживаться синдрома хронической усталости . Семьдесят семь с около сорока сообщают о текущем решении. Аритмия сердца интересная. Это появилось в тематическом исследовании вчера. И я хотел бы иметь возможность снова присоединиться к этой группе через пять лет, когда у нас будет больше данных и гораздо больше истории. И снова говоря о сердечной аритмии, это очень классический симптом поздней стадии болезни Th1.

Саркоидоз, конечно, девяносто два с пятьдесят семь выздоравливающих.

Диабет пять и три.

Увеит , восемнадцать и двенадцать.

34/20 при фибромиалгии и 10/8 при синдроме раздраженного кишечника . Это открытое исследование, мы не ставим никаких предварительных условий для пациентов, которые хотят присоединиться, и поэтому мы накопили такой широкий спектр диагнозов. На данный момент около 500 пациентов регулярно отчитываются, и примерно в десять раз больше, чем нам известно… конечно, не сообщают.

На этом слайде есть еще несколько диагнозов. Это в вашей программе, поэтому я не буду подробно останавливаться на них. Обратите внимание, что псориатический артрит является новым, а также рассеянный склероз . Сейчас у нас довольно много пациентов с рассеянным склерозом, по крайней мере, это становится статистически значимым. За большинством из них присматривает доктор Грег Блани в Канаде.

Звон в ушах решает. Обычно острый шум в ушах падает довольно быстро, а затем полностью решается гораздо дольше, через несколько лет - полностью. Как и периферическая невропатия , шум в ушах является одним из медленных симптомов для разрешения.

Несовершеннолетний СДВГ , у меня есть два из двух, и я уже поговорил с аутизмом, людьми, которые заинтересованы в аутизме. Это было довольно неожиданно для нас. Оба этих пациента имели первичный диагноз в других областях. У одного был диагноз болезни Лайма, у другого - саркоидоз и увеит. Увеит, являющийся ключевым там. Пациент ослеп. Все проблемы решены. По мере того как первичный воспалительный диагноз решался, внимание и другие проблемы, психологические проблемы также решались.Решено эффектно. Оба [пациента протокола] вернулись в школу и у них все хорошо.

...

 

[Mitya]

...

Ну, пять шагов в принципе. ... Олмесартан лицензирован для продажи по всему миру как блокатор рецепторов ангиотензина. Но он обладает значительной активностью в отношении других рецепторов. Одним из рецепторов, в которых он очень активен, является VDR. Он активирует VDR.

И когда пациенты начинают с 25 мг [миноциклина] каждые 48 часов, это обычно все, с чем они могут справиться. А затем увеличивают до 100 мг в течение трех месяцев.

... Выбор сделан на основе суицидальных представлений. Клиндамицин имеет тенденцию усугублять любые суицидальные мысли или депрессию, которые присутствуют, и мы избегаем этого на ранних стадиях протокола с людьми, которые имеют эту тенденцию.

[шаги 5–3 по комбинации антибиотиков] «Низкая доза?», Хорошо, Азитромицин, некоторые из них могут принимать только по 1/8 таблетки каждые десять дней после начала приема. В конечном итоге они поднимают до половины [от 250мг] таблетки азитромицина, так как в конечном итоге бактериальная нагрузка полностью устраняется, а затем они могут просто есть этот антибиотик, как конфеты, как здоровый человек.

Но изначально, когда иммунная система работает, эти антибиотики делают невероятную работу по уничтожению бактерий.

Иммунопатология.
Это слово используется вместо «Jarisch-Herxheimer». Jarisch-Herxheimer обычно относится к цитокиновому шторму, который происходит в острых эпизодах. «Иммунопатология», я впервые услышал, как Рольф Зинкернагл использует его в Каролинске, и он становится все более распространенным. Это в основном то, что происходит с организмом, когда иммунная система выполняет свою работу. Он включает в себя апоптоз, цитокиновый шторм, все остальные воздействия на организм со стороны иммунной системы, выполняющей свою работу...

...

Сейчас мы используем специальные антибиотики. Вы можете не думать, что они особенные, но они особенные в своем взаимодействии. Антибиотики оказывают прямое действие на часть бактериального генома, который называется рибосомой. Рибосома, если вы вернетесь назад к молекулярной биологии, - это то место, где РНК-мессенджер из транскрипции генов превращается в белок.

У бактерий у них только одна рибосома. Тело человека имеет две рибосомы. У бактерий есть только одна, называемая рибосомой 70S, а используемые нами антибиотики блокируют действие рибосомы 70S. Они блокируют способность бактерий производить белок. Особенно использовать белок, который они используют, чтобы избежать иммунной системы. Очевидно, что бактерии не могли бы жить в фагоцитах, если бы у них не было механизма, развившегося, вероятно, в течение столетий, который позволяет им уклоняться от фагоцитоза. Таким образом, скорость гибели бактерий контролируется путем подавления синтеза белка с использованием только прерывистых низких доз бактериостатических антибиотиков.

Еще одним преимуществом рибосомы является то, что небольшое количество антибиотиков убивает небольшое количество бактерий. Фактически, одна молекула связывает одну рибосому. Так что это не совсем линейно, но это пропорциональный ответ.

Так почему же? Почему это вмешательство работает, когда все предыдущие антибиотикотерапии, используемые для этих заболеваний, не вызывали выздоровления?

...

Это работает, потому что VDR, который долгое время считался «просто» связанным с «витамином D», теперь, как известно, лежит в основе врожденного иммунитета. И я буду говорить об этом больше по мере продвижения вперед. Витамин D лежит в основе врожденного иммунитета. Это часть модели. Мы должны знать, как люди заболевают и как болезнь прогрессирует с годами. Например, секвенирование бактериальных геномов показало, что многие из обычных бактерий, даже Staph aurious, имеют плазмиды. Плазмиды - это маленькие самореплицирующиеся петли или палочки ДНК, которые могут существовать и реплицироваться самостоятельно без основной хромосомы. И многие бактерии имеют эти плазмиды. Плазмиды могут сохраняться, и если они не разрушаются иммунной системой, они могут взаимодействовать с другими видами бактерий. В конце я покажу вам, как именно это происходит с бактериями, называемыми сибирской язвой.

Таким образом, плазмиды являются стойкими и плодовитыми. Таким образом, когда у вас есть хроническое заболевание, которое накапливается в течение всей жизни, конечно, в течение многих лет, у вас не будет только одного активного вида. У вас будет несколько активных видов. У вас будет несколько активных плазмид. У вас будет несколько активных вирусов. Вездесущий EBV. Я думаю, что я могу найти статью о любой болезни, которую вы любите называть, которая обвиняет EBV как причину этой болезни. Нет. Но EBV очень трудно убить. Его плазмиды имеют длину всего два генома; что-то вроде 160 000 пар оснований; это очень, очень мало; очень, очень трудно для иммунной системы распознавать и убивать; и это продолжается. И он взаимодействует с любыми другими видами патогенов точно так же, как он взаимодействует с геномом человека. И это вызовет мутации. Бактерии вызывают мутации.

И последняя причина, по которой вмешательство работает, - это [ссылка 6], потому что МОДЕЛЬ признает, что неонатальные патогены сохраняются в мозге. ...

Ну, а теперь мы попадаем в красивые картинки. Это фотографии рецептора, это рецептор, связанный с G-белком, который проходит через мембрану. И каждый из маленьких цветных шариков - это атомы. Каждый из одинаково окрашенных атомов образует часть аминокислоты, которая вместе образует белок, который свернут в рецептор.

Ну, анализировать такие диаграммы не очень легко, поэтому биохимики склонны рисовать все в терминах спиралей и петель. Каждая из этих спиралей представляет собой каскад аминокислот. Он показан схематически в виде спирали, чтобы нам было легче видеть, что он на самом деле делает.

У нас также есть более точное двухмерное представление, которое вы найдете в некоторых моих статьях. И здесь у нас есть фактическая аминокислота белка (см. Правый нижний «Leu 293», выделенный на видео), и она показывает, какие атомы или лиганд химического вещества. В данном случае это олмесартан, но это может быть любой из витаминов D. Он показывает, какой из атомов взаимодействует с аминокислотными остатками (см. Красный нижний правый атом O1, выделенный на видео), а также показывает водородные связи, когда они существуют. также. Очень просто попытаться понять, имеем ли мы дело с агонистом или антагонистом. Гораздо сложнее сделать это в 3-х измерениях.

Я хочу поговорить о семействе ядерных рецепторов одного типа, поскольку выясняется, что это семейство наиболее тесно связано с работой иммунной системы - как врожденной, так и адаптивной иммунной системы.

Ключевые рецепторы, для которых у нас есть известные структурные модели. Другими словами, мы не только знаем, что бактериальный геном выглядит так, но мы также знаем в 3-мерном пространстве, что рентгеновская спектроскопия сказала нам точно, где каждый атом находится в молекуле. В данном случае речь идет о геноме человека. Но это та же теория, у нас есть VDR (рецептор витамина D), рецептор прогестерона, PPAR-альфа (который является одним из медиаторов липидной и иммунной системы), PPAR-гамма (который также является липидной и иммунной системой). Рецептор андрогена, рецептор эстрогена, глюкокортикоидный рецептор, щитовидная железа-альфа-1, щитовидная железа-бета-1 и минерально-кортикоидный рецептор.

Удивительно, но если вы посмотрите на фотографии каждого из них, нарисованные в виде спиралей (наверное, мне следовало сделать это для вас), но все они очень, очень похожи. И именно поэтому они являются ядерными рецепторами типа 1 .

И вы знаете, что молекулы, которые попадают в VDR, обычно входят только в PPAR-гамма и некоторые другие рецепторы типа 1. Они влияют на более чем одну функцию организма.

Таким образом, ядерные рецепторы ответственны за транскрипцию генов ДНК на нити РНК, которые затем транслируются в белки в рибосомах. И они очень важны. Я поместил там ссылку на упрощенный набор флеш-анимации для тех из вас, кому нужен ускоренный курс о том, как все это работает. Это очень простой ускоренный курс. Я действительно рекомендую вам взглянуть на это. ...

Теперь мы рассмотрим несколько упрощенных трехмерных анимаций молекул транскрипции, просто чтобы дать нам обзор.

То, что у нас есть, у нас есть нить или двойная нить ДНК (выделите синие / серые / красные / розовые шары справа от диаграммы). Это пары оснований, которые пересекают (выделение на видео показывает вертикальные шариковые линии внизу в центре диаграммы) по двум основным цепям ДНК. Через центр у вас есть водородные связи, которые удерживают ДНК вместе (выделение перемещает LR через центр вертикальных шаровых линий). Водородные связи, которые расщепляются друг от друга, - это когда производится РНК. РНК в основном составляет 1/2 двойной спирали ДНК.

Поэтому, когда ядерные рецепторы выполняют свою работу и транскрибируют ген, на самом деле они разрывают водородные связи и производят РНК очень сложным и умным способом, который происходит не очень быстро, потому что для этого требуется много вещей, статистически дрейфуют вокруг и собираются вместе абсолютно правильным образом. Ядерным рецепторам, как правило, требуются дни, чтобы повлиять на их действие. Ключ к ядерным рецепторам здесь - цинковые пальцы (видео выделяет верхний левый центр большими желтыми / зелеными шариками). Зеленые атомы - это цинк, желтый - сульфид-дисульфиды. На самом деле цистины, если честно.

Это удивительная система. Я показал здесь, что есть два рецептора, потому что обычно один ядерный рецептор не делает это сам по себе. Он может образовывать гомодимер, но обычно он образует гетеродимер. Итак, у вас есть VDR в сочетании с рецептором ретиноида-X, а затем они транскрибируют гены. Существует также кофактор, который также участвует. Довольно сложный, и мы действительно пока мало о нем знаем. Я имею в виду, что теперь у нас есть гены для транскрипции, но мы точно не знаем, какие кофакторы идут с какими рецепторами.

Самым большим сюрпризом, который мы получили, когда начали заниматься этим моделированием, было высокое сродство ARB и статинов к VDR и PPAR-гамма, ядерным рецепторам, которые являются ключевыми для иммунной системы.

Теперь это очень гибкие, очень полярные лиганды. И мы подумали, что они могут иметь сходство с рецепторами мембранных рецепторов, связанных с G-белком, другими словами, рецепторами, которые проходят через мембрану, а не существуют в ядре атома.

Но их близость к ядерным рецепторам стала настоящим сюрпризом.

Вот большая таблица, которая представляет месяцы вычислений. Но то, что мы здесь сделали, - это специальное программное обеспечение, которое вычисляет взаимодействие между тысячами атомов и вычисляет для каждого из (на видео выделены названия лекарств в группе сартана) и каждого из статинов (на видео выделены названия лекарств в группе статинов). ), к каким рецепторам они будут иметь сродство - если таковые имеются - и к каким рецепторам они собираются включать или выключать.

И если мы сначала посмотрим на статины, вспоминая вопрос, заданный Граймсом в «The Lancet»: «Являются ли статины аналогами витамина D?». Первое, что вырисовывается, это то, что VDR здесь существует огромная разница между статинами.

Симвастатин (видео показывает 4 у основания колонки VDR) имеет довольно низкое значение, что означает довольно высокую аффинность, но Розувастатин, флувастатин и, в частности, аторвастатин (Липитор) вообще не имеют никакого сродства к VDR. Правастатин, который фактически не имеет сродства. Ловастатин обладает небольшим сродством, если использовать низкую дозу инвиво.

Так что между статинами огромная разница. Просто думать о статинах как группе - это концепция, которая клинически опасна, не говоря уже о том, чтобы попытаться экстраполировать это на разговоры о том, что статины функционируют как гормон.

Но вы также можете увидеть, что если вы принимаете симвастатин, он не только обладает высоким сродством к VDR, он имеет в 10 раз более высокое сродство к PPAR-гамма, так же, как к PPAR-альфа и VDR. Глюкокортикоидный рецептор - дом для кортизола - обладает высокой аффинностью к MCR. Рецептор прогестерона, альфа-щитовидная железа и бета-щитовидная железа. Симвастатин - очень, очень активный статин.

В то время как аторвастатин, например, в основном воздействует на PPAR-гамма и альфа, он случайно попадает в ось глюко-кортизола для GCR. Тем не менее, некоторые из ARB ведут себя немного лучше, чем это. Телмисартан очень плохо себя ведет. Он полностью отключает VDR, как только вы отдаете его кому-то. Это не хорошо.

...

 

[Mitya]

...

Олмесартан, здесь (видео выделено 10 в столбце VDR) имеет умеренно низкое сродство к VDR, и это одна из причин, почему мы должны использовать более высокую дозу, когда мы используем ее для модификации VDR, чем когда мы модифицировать ангиотензен-рецептор, где он имеет гораздо более высокую аффинность. Но это хорошо контролируется в PPAR-гамма и -альфа (видео выделено по ряду Олмесартана Estimated Ki) и GCR. Он поражает рецептор прогестрона, но не поражает альфа-щитовидную железу.

Бета-щитовидная железа поражает, но мы пока не уверены, что делает бета-тиреод. Что мы знаем о бета-щитовидной железе, так это то, что если вы разводите мышей, у которых нет бета-рецептора щитовидной железы, то они рождаются глухими. В противном случае они кажутся в порядке. (Аудитория смеется ) Итак, мы все еще пытаемся выяснить, что делает бета-щитовидная железа.

Способность разводить мышей с нокаутом генов без этих рецепторов является ПЕРВИЧНЫМ новым инструментом, который стал доступным для биохимика. Это бесценно. К сожалению, с помощью GCR, если вы отключите GCR, мыши никогда не выживут после беременности. Таким образом, мы не слишком много знаем о GCR, за исключением того, что он находится в корне оси кортизола надпочечников.

Но в любом случае, это большой стол, и я напечатал его на листе бумаги, и я должен постоянно ссылаться на него, поэтому я не собираюсь ожидать, что кто-нибудь из вас запишет это в память.

Теперь я собираюсь взглянуть на очень простую гормональную систему. Надпочечниковая ось. И здесь (видео показывает главное слово «GlucoCortocoid Receptor»), я просто смотрю на его часть и смотрю на GlucoCortocoid Receptor, ядерный рецептор, с промотором, который является «c» AMP (cAMP). Промотор связывается с рецепторами, а затем промотор и рецептор вместе связываются с ДНК и транскрибируют ген.

GlucoCortocoid Receptor отвечает за выработку гормона, высвобождающего кортикотрофин (выделен CRH), который, в свою очередь, производит Pro-Opeo-Milleno Cortin, и когда он метаболизируется, вы получаете бета-эндорфин, а также ACTH. АКТГ, конечно, вы знаете, что катализирует превращение холестерина в кортизол. Затем уровень кортизола повышается и поступает в рецептор GlucoCortocoid (выделение показывает путь линии стрелки влево и вверх до GCR), и вы получаете петлю обратной связи, которая поддерживает уровень кортизола в организме на приблизительно постоянном уровне. Это очень простая, прямая гормональная петля.

К сожалению, с витамином D это немного сложнее. Как и следовало ожидать, что-то, что находится в основе иммунной системы. Он адаптировался на протяжении многих, многих тысячелетий. Флаг «не в программе» указывает на то, что некоторые ферменты здесь сместились с того, что напечатано в вашей программе. Кроме того, с тех пор, как этот учебный план был опубликован, появились новые исследования, показывающие, что андрогены (на видео выделено слово в нижнем левом углу «андрогены»), в частности тестостерон, уменьшают распад 1,25-D ферментом CYP24.

Но в основном организм начинает с 7-дегидро-холестерина, который является частью подсистемы стеролов. Это производное холестерина (видео подчеркивает верхний левый 7-дегидро-холестерин), которое преобразуется в пре-витамин D энергией. Обычно считается, что это UVB, но биохимики легко скажут вам, что это не обязательно UVB, и он даже может быть ферментом. Фермент на данный момент, мы понятия не имеем, что этот фермент будет, если он является ферментом. Но это, конечно, не должно быть UVB, чтобы преобразовать в пре-витамин D (выделенный пре-витамин D). Все, что вам нужно, это противовращательная электроциклическая реакция, которая происходит в других веществах и которая довольно хорошо охарактеризована.

.,. Затем пре-витамин D превращается в витамин D в результате сигматрофического сдвига. Очень маленький сдвиг электронов... Витамин D преобразуется ферментом CYP27A1- или-CYP2R1, и оба из них являются ферментами пищеварительной системы P450 в 25-гидроксивитамин-D (выделение капель в 25-гидроксивитамин-D ), и это тот, который большинство из вас измеряет, когда вы измерьте чей-то уровень витамина D, вы почти наверняка измеряете 25-гидроксивитамин-D.

Затем он превращается в 1,25-дигидроксивитамин-D, гидроксилирование с помощью фермента CYP27A1 или CYP27B1 , оба они будут гидроксилировать. И что 1,25-дигидроксиллат с активацией (выделение перемещается, чтобы * активировать *) VDR и позволяет VDR выполнять транскрипцию генов, которые лежат в основе врожденного иммунитета.

И, наконец, 1,25-D инактивируется с помощью VDR, регулирующего этот фермент CYP24, так что вы не получите его слишком много в теле.

И это то, что идет не так в болезни Th1 . Вы в конечном итоге получаете слишком много 1,25-D в теле, потому что в пути инактивации VDR что-то идет не так.

Хорошо. Здесь у нас есть красивые картинки. У нас есть атомы и связи. Серые атомы (выделение верхнего левого рисунка, выделение выделенного серым атомом слева на видео) - это атомы углерода, красные - это кислород, зеленый - это фтор. Это гидрокси ОН (выделение перемещается из зеленого в нижний центр, красный / серый центр снизу) ), светло-синий является Н гидрокси. И эта молекула представляет собой дексаметазон в той конфигурации, в которой он связывается с рецептором глюкокортикоида (связывающим карманом GCR), вы знаете ось надпочечника, рецептор глюкокортикоида.

И здесь (видео показывает нижнюю правую фигуру в центре), мы видим, что 1,25-дигидроксивитамин D конкурирует с дексаметазоном за связывающий карман рецептора GlucoCortocoid.

1,25-D имеет очень высокое сродство к оси надпочечников. Это новое, этого нет в учебной программе, оно взято из статьи, которая была принята для конференции по ядерным рецепторам на следующей неделе.

Так что это значит? Если мы вернемся к нашей хорошей простой оси надпочечников, что это значит?

Ну, это означает, что, 25-D и 1,25-D могут как связываться с GlucoCortocoid Receptor, так и вытеснять кортизол.

Когда это происходит, количество CRH и особенно ACTH понижается, и вы в конечном итоге получаете надпочечниковую недостаточность (выделите нижнюю черную рамку «Надпочечниковая недостаточность»).

Хорошо, витамины D также конкурируют за карман связывания щитовидной железы. Я говорю об альфа-щитовидной железе здесь, важном. Там у нас есть T3, который направляется в альфа-щитовидную железу, чтобы активировать альфа-щитовидную железу (выделение показывает зеленые концевые молекулы на верхнем левом рисунке). Это молекулы йода, три из них, конечно.

Здесь у нас есть 1,25-D, соревнующийся с T3 для альфа-щитовидной железы. Он хочет закрепить в тех же карманах, что и T3. И делая это в достаточно высокой концентрации, он остановит Т3 от связывания. Это остановит работу альфа-щитовидной железы. Мы получаем в конечном итоге гипотиреоз.

Итак, я сделал краткий слайд о работе VDR. Это ключ к эндокринной и иммунной системам. VDR отвечает за снижение уровня транскрипции гормона околощитовидной железы. [Ссылочный слайд на TLR4], и, следовательно, бактериальный ответ.

...

 

[Mitya]

...

Toll-like Receptor 4(TLR4) отвечает за восприятие липополисахарида. Toll-like Receptor 2(TLR2) отвечает за восприятие присутствия других бактериальных белков. Когда VDR не работает, поскольку вы ввели витамин D и испытываете иммуносупрессивное действие витамина D, когда VDR не работает, у вас нет функционирующей системы TLR2 и TLR4.

Но вы также теряете антимикробные пептиды . Он[VDR] транскрибирует кателицидиновый антимикробный пептид (цАМФ), а также отвечает за бета-дефензины. Бета-дефенсины абсолютно необходимы для правильной работы тонкой кишки. Тонкая кишка, фактически весь желудочно-кишечный тракт критически зависит от дефензинов и особенно бета-дефензинов и кателицидинов чтобы правильно работать. Когда вы выбиваете VDR с помощью иммуносупрессии - либо стероида, либо «витамина» Д - вы теряете эту способность. И, наконец, VDR отвечает за связывание промотора интерлукена 2 (IL2). Теперь вы все, наверное, знаете, что вы измеряете Il-2, когда хотите измерить реакцию Th1. Ну, вот почему, потому что VDR фактически производит Interluken-2, даже если вы не можете измерить его.

У меня есть некоторые другие функции, я думаю, что главная из них - это регулирование гена TACO, который отвечает за выживание внутрифагоцитарной микобактерии туберкулеза , и это способствует транскрипции рецепторов инсулина.

Давайте пропустим все остальное, потому что мы немного опаздываем.

Текущий статус VDR заключается в том, что VDR отвечает за экспрессию TLR2 и TLR4, а также за cAMP… эй, я только что сказал это на предыдущем слайде! Сожалею.

То, что у нас есть, это две картинки, и у нас есть все витамины D (видео на левом изображении) с наложением. У нас есть 1,25-дигидроксивитамин-D, это тот, который имеет активирующий гидроксил (выделенная стрелка и красный атом в правом нижнем углу на левом изображении) здесь, единственный, который может активировать VDR. Различные другие атомы могут активировать GCR или деактивировать GCR и щитовидную железу, но единственным, который активирует VDR, является этот (снова выделен стрелкой и красным атомом) D 1.25. Но вы можете видеть, что все витамины D вписываются в рецептор практически в одинаковых положениях. Будь то 24,25-D, 25,26-D или 1,25-D. Даже сам витамин D вписывается туда, и все они конкурентоспособны. Если вы даете людям 40 мг, ксли вы даете людям витамин D, например, чтобы получить концентрацию в крови от 25 до 40 нанограмм на мл(ng/ml), то вы сидите с 25-D в большинстве ваших VDR, и они НЕ активированы, это иммуносупрессор. Пациент будет чувствовать себя лучше в краткосрочной перспективе, потому что воспаление подавлено. В долгосрочной перспективе, когда бактериальные патогены работают правильно, это другая ситуация.

Изображение справа показывает только связывание олмесартана в кармане VDR, и вы можете увидеть, если вы внимательно посмотрите на него, вы можете увидеть, что здесь Олмесартан (видео показывает правые верхние атомы O1 и O2 в нижнем правом углу правого изображения) действительно способны активировать VDR так же, как 1,25-D.

Итак, у нас есть несколько маленьких фотографий здесь. У нас есть 2 молекулы. Здесь у нас есть стероидные кольца (видео показывает правое изображение, верхние правые кольца молекулы) преднизона. Это на самом деле преднизон.

У нас есть стероидные кольца преднизона, и здесь (видео показывает средние два кольца на левой фигуре) у нас есть стероидные кольца «витамина» D. То, что я хотел показать вам, это то, что у вас есть стероидные кольца…. Я хочу показать вам единственную разницу между секостероидом и стероидом - это одна связь. Именно эта углерод-углеродная связь здесь (выделение показывает критическое замыкание верхнего левого кольца на правом изображении, во 2-м кольце слева). И его здесь нет (выделение теперь показывает открытое кольцо на левом изображении во втором кольце слева) в секостероиде. И именно поэтому это скорее секостероид, чем стероид.

Это очень тонкое изменение, оно на самом деле дает [витамину D] [не VDR] больше гибкости для перемещения в гнезде, и это является одной из причин, почему он связывается со многими ядерными рецепторами. Структурное сходство (видео снова подчеркивает связь кортизона) между преднизоном и витамином D в основном сводится к одной углеродной связи. И именно поэтому это секостероид, а не кортикостероид .

Итак, у меня есть слайд, посвященный витамину D в ремоделировании костей, потому что я знаю, что все вы скажете: «Ну, если я заберу витамин D у моих пациентов, их кости станут слабее». цитаты, на которые вы можете пойти и посмотреть, которые показывают, что на самом деле «витамин» D вообще не отвечает за кальций. Кальциевый чувствительный рецептор и паратиреоидный гормон отвечают за кальциевый гомеостаз. И, во-вторых, даже каннабиноидные рецепторы играют ключевую роль в ремоделировании и массе кости. Этому исследованию всего несколько недель. Половые гормоны также играют роль в плотности костей, я думаю, вы это знаете.

И что повышенные уровни 1,25-дигидроксивитамина-D, которые, как мы обнаружили, связаны с иммунным заболеванием Th1, фактически стимулируют остеокластические действия и разрушение кости и отложение кости в мягких тканях. Последнее, что вам нужно у этих пациентов, это высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина-D.

...

Последствия для общественного здравоохранения в отношении «витамина D» как «витамина». Когда-то в течение 20-го века мы начали рассматривать «холекарциферол» как «витамин», а не признавать его стероидную и гормональную активность. И мы поместили секостероид «Холекарциферол» в пищевую цепочку в тщетной попытке уничтожить редкое заболевание, Рикетс . И, как врачи, вы знаете побочные эффекты от приема стероидов.

Таким образом, CDC теперь говорит, что к 2050 году половина американских пенсионеров будет диабетом.

И, о, стероиды часто вызывают ожирение.

...

 

[Mitya]

...

Я еще ничего не сказал о бактериях. Когда я пытался выяснить, как пациенты с саркоидозом могут заболеть в отсутствие антител, эта статья была опубликована в конце 2001 года в Интернете, и она указала на Rickettsia Helvetica внутри фагоцитов. Постоянный [патоген] внутри фагоцитов, не расщепляется фагоцитозом, но фактически живет в фагоцитах пациентов с саркоидозом. Это был момент эврики для меня. Я должен был это знать, есть много другой литературы, в которой говорится о том, что микобактерии являются интрафагоцитирующими, но это была настоящая статья.

А потом настоящими исследованиями, которые вы все захотите увидеть, если вас интересуют настоящие патогены, были исследования Виростко из Колумбийского университета в конце 80-х годов. Имеются фотографии трансмизионной микроскопии с 30 или 40 электронами, показывающие окрашенные бактерии. Крошечные, крошечные колонии (выделение видео показывает нижний левый круг со стрелками бактерий, затем перемещается во вторую колонию влево со стрелками, к средней стрелке, указывающей на колонию, а затем в верхнюю правую стрелку) окрашенных бактерий в фагоцитах. Это четверть макрофагов.

И они(исследователи) были очень тщательными, они обследовали макрофаги, моноциты, лимфоциты и нейтрофилы. И они обнаружили внутрифагоцитарные бактерии у всех пациентов с саркоидозом.

...

Увлекательные фотографии. Очень важно, если вы хотите понять фактические бактериальные патогены, L-формы, которые вызывают эти заболевания (бактерии с дефицитом клеточной стенки, называемые L-формами для института Lister, где они были впервые идентифицированы). Это крошечные патогены. Они такие маленькие. Их размер - это сотые доли диаметра макрофагов ... Мы говорим о кокциодах, маленьких точечках диаметром около 10-15 нанометров.

Это фотографии, на которых схематически показано выживание бактерий в фагоците. Я рассказал об этом на моей 30-й годовщине встречи Лайма, и с вашего разрешения я пропущу это. Вы можете найти это в любой книге.

Синтез бактериального белка, и помните, я говорил о рибосоме 70S, бактериальной рибосоме. Здесь мы фактически имеем структуру бактериальной рибосомы, она состоит в основном из РНК, в отличие от человеческих рибосом, которые в основном основаны на белке. Но 16S РНК (видео показывает нижнюю левую 16S РРНК на рисунке), которую вы все бы определили как ПЦРвещество, которое используется в качестве мишени для большинства тестов ПЦР. 16S рРНК образует сторону 30S рибосомы (видео выделяет верхний левый подзаголовок фигуры 30S). В верхней части этого 30S у нас есть гелиакальная структура (видео выделяет левые верхние ленточки), которая отвечает за трансляцию, но фактически за… трансляцию мРНК в белок. Фактический перевод сделан на стороне 50S, вы можете увидеть белок (видео выделено в нижнем правом квадранте), выходящий снизу, и он выделен желтым цветом. Центр протеинтрансферазы (видео выделено посередине, немного правее) находится прямо в центре, который вы видите, и там у нас есть тРНК (видео выделено синим виноградным кластером посередине), которая жертвует аминокислоту в растущий белок.

И это рентгеновская структура, которая была произведена из группы Макса Планка в Германии, и эта рентгеновская структура показывает количество молекул антибиотиков, в которых вы можете найти их в своей учебной программе, но интересует нас в первую очередь это тетрациклин. Фактически, тетрациклин связывается прямо вверху (видео выделяет верхнюю часть 30S, см. Оранжевый цвет) и препятствует трансляции РНК.

На стороне 50S вы можете увидеть, как белок собирается и выходит из выходной трубки немного легче. И, в частности, здесь важно отметить, что вы заметите, что клиндамицин (видео подчеркивает формирование центра), только светло-оранжевый, находится прямо в PTC. А азитромицин находится чуть ниже его, поэтому они на самом деле являются симбиотическими антибиотиками.

Все три антибиотика, которые мы используем, являются симбиотическими. Это означает, что каждый из них постепенно снижает функцию [бактериальной] рибосомы. Это означает, что когда вы даете им вместе, они не конкурируют друг с другом, они дополняют друг друга. Это симбиот. Очень важно. Что-то, что геном, бактериальный геном, сказал нам совершенно ясно.

...

 

[Mitya]

Итак, теперь мы говорим о видах[бактерий].

Какие это виды?

Ну, это не один вид. Мы имеем дело с полимикробной болезнью. Если вы посмотрите на различные заболевания и бактерии, о которых сообщалось, все они, наиболее распространенные из них, такие как Staphaureus и Propionibacterium-acnes, Propionibacterium-granulosum, кажутся наиболее распространенными, с неприятными клопы, микобактерии появляются гораздо реже. И, конечно, менее 100%.

Таким образом, мы почти наверняка имеем дело с полимикробной болезнью. И в зависимости от точного сочетания патогенов определяет, к какому из заболеваний Th1, к какому из синдромов Th1 симптомов будет прогрессировать пациент. Будь то ревматоидный артрит, рассеянный склероз или нервная анорексия.

Стало очевидным, что большинство видов бактерий не являются однородными. У них есть не только хромосома, но и самореплицирующиеся плазмиды, которые несут ДНК и гены. Borrelia burgdorferi имеет большое количество плазмид, фактически, почти половина ее генома находится на 21 самореплицирующихся плазмидных субъединицах. Сейчас я не говорю, что это делает его более сильным в отношении патогенных микроорганизмов, но это, безусловно, добавляет очень много к « гороховому супу », который мне нравится рассматривать как смесь ДНК, которая накапливается при хронических заболеваниях. Еще даже Стаф. Эпидермид приводит к образованию плазмид. У него около 10% ДНК распределено по шести самореплицирующимся плазмидам.

Они могут быть разделены между видами. Но плазмиды не являются мишенью для антибиотиков. Антибиотики не нацелены на плазмиды. Только врожденная иммунная система может идти за плазмидами. Поэтому, если плазмиды не разрушены иммунной системой, они будут сохраняться при хронических внутриклеточных инфекциях.

И я думаю об этом как о «гороховом супе ДНК».

Плазмиды действительно передают ДНК горизонтально. Обратите внимание на цитату здесь, она была опубликована в трудах Национальной академии Наук в 2004 году. И у вас был пациент, который очень, очень заболел видом Bacillus cereus. Теперь мы все знаем, что Bacillus cereus является [относительно] безвредной бактерией. Это Bacillus, которая не доставляет организму [больших] неприятностей, она ее очищает.

Принимая во внимание, что здесь немного дальше по филогении, у нас есть Bacillus-anthracus . И что отличает Bacillus-anthracus, так это 2 плазмиды. Одна плазмида содержит способность уклоняться от иммунной системы, белки, которые дают ей возможность уклоняться от иммунной системы, другие плазмиды несут способность вызывать цитокиновый шторм и убивать хозяина.

Теперь, что произошло в этом случае, две плазмиды из антракуса были перенесены в мозоль и образовали чрезвычайно токсичную комбинацию.

И вы можете видеть, что мыши, которые были только что заражены cereus, все они выжили (видео показывает верхний центр двойных красных кружков на рисунке 4).

Те, которые были заражены сибирской язвой - какой цвет сибирской язвы? желтый - большинство из них умерли.

НО они умерли намного быстрее, если бы они были гибридом (на видео выделена зеленая линия круга) плазмид сибирской язвы и генома cereus. Это большая, большая проблема!

Почему это проблема?

Что ж, (видео возвращается к первому горизонтальному слайду), если вы посмотрите дальше на эту филогению (видео показывает B thuringiensis israeliensis, середина левого зеленого треугольника), вы найдете здесь Bacillus thuringiensis Israelensis. Тот распыляется на сельскохозяйственные культуры в качестве гербицида. Извините, это инсектицид.

Во всяком случае, вы могли заметить, например, что Гарт Николсон обнаружил более высокий уровень аутизма в сельскохозяйственных районах. Это ... распыляется в сельскохозяйственных районах.

Если хроническая инфекция позволяет плазмидам распространяться, эти люди сильно заболеют.

Последнее, что я хочу показать, - это то, что патогенные микроорганизмы действительно сохраняются в мозге.

Этот [слайд] взят из статьи Рольфа Зинкернагла, с которым мне посчастливилось встретиться в Каролинске, доме команды Нобеля. Рольф выступил с основной речью в мае 2006 года. И то, что они обнаружили, что они сделали, это то, что им инъецировали мозг мышей в очень молодом возрасте (видео показывает А - новорожденных мышей на рисунке вверху справа), на самом деле новорожденных, с вирусом. И это вводится до того, как у мышей появляется адаптивная иммунная система.

Как вы все знаете, адаптивная иммунная система у людей и мышей требует некоторого времени для запуска. Я думаю, что это вспомогательные клетки, которые указывают на то, что адаптивная иммунная система сработала примерно через 7 дней.

Но когда мыши рождаются, единственной вещью, которую они должны защитить, является врожденная иммунная система. Вы знаете, что мы сбиваем с витамина D.

Во всяком случае, то, что сделал Рольф, он показал, что если они вводили этот вирус в течение этого периода, он оставался бездействующим в мышах. А позже, когда подобный вирус был использован для заражения мыши, он убил их (видео показывает правый верхний мертвый рисунок мыши).

Принимая во внимание, что мыши, подвергшиеся заражению во взрослом возрасте одним и тем же вирусом (видео показывает нижнюю левую временную линию, крайний левый), инъецированные тем же путем, не были убиты при повторном заражении, фактически они выжили в первую очередь.

Это увлекательный документ, он довольно подробно с цитатами внизу [слайда]. И Рольф работает над тем, чтобы развеять миф об аутоиммунитивности - или реакции на себя - показывая, что оккультные вирусы действительно могут существовать и действительно могут существовать в мозге. Очень важно, когда мы пытаемся понять симптомы наших пациентов.

А вот слайд от профессора Баха, Жан-Франсуа Бах, который был представлен в Будапеште в 2004 году. Жан-Франсуа Бах был человеком, который предложил синтез гигиены. Но он обнаружил, что бактерии, особый штамм мышей, которых называют не страдающими ожирением мышами (NOD), где обычно умирает 60% из них (видео выделяет верхнюю правую темную точку) от диабета - диабета 1 типа в течение жизни, - что если он вводил их достаточно рано со смесью общих бактериальных белков, чтобы они выжили (видео выделено голубой и желтой линией конечной точки).

И те, которые выжили лучше всего, были теми, кто получил бактериальные белки раньше в жизни, чем в более позднем возрасте (видео выделено пунктирной линией пурпурного квадрата справа внизу). Опять же, еще одно увлекательное понимание того, как именно эти болезни сохраняются и почему некоторые люди заболевают, а другие переносят бактерии и не болеют.

Поскольку не секрет, что NIH / NHLBI провели исследование в 2001 году, где они проверили с помощью ПЦР, они проверили кровь контролей. Нет, они не использовали ПЦР, они культивировали L-форму, используя технологию Уэйн Стэйт Лайды Мэттман. И они обнаружили, что 60% их контролей несли L-формы в крови. Предположительно стерильный отсек.

С тех пор это было подтверждено лабораторией Релмана. Дейв Релман из Стэнфорда опубликовал в прошлом году статью, в которой он также отметил, что 60-80% населения носят бактериальную РНК в своей крови. Там не должно быть. Многие из них, большинство из них на самом деле, не больны или, конечно, не диагностированы. Некоторые, однако, возвращаются к действительно серьезной болезни. Все зависит от состава ДНК и того, как мутации развиваются в жизни.

Итак, несколько быстрых заключительных мыслей, которые мои коллеги из FDA сочли нужными, потому что я разговариваю здесь с клиницистами, - это снова простые вещи.

Заключительные мысли: если вы думаете, может ли ваш пациент действительно страдать от заболеваний Th1, то терапевтическая проба действительно является золотым стандартом. Это потому, что он превышает 95% ответов. Большинство пациентов сразу почувствуют иммунопатологию. Они сразу почувствуют себя больнее, когда начнут принимать антибиотики. В этот момент вы знаете, что убиваете бактерии. Вы знаете, что эти люди отвечают.

Единственное, что я бы сказал, это про уровень 25-D выше примерно 20 нг/мл. Там вы будете получать иммуносупрессию, а это будет подавлять терапевтическую пробу. Таким образом, вы должны быть осторожны с уровнем 25-D, прежде чем начинать лечение. гипотония это не проблема, хотя мы используем блокатор рецепторов ангиотензина. Это графики из описания FDA, вставки пакета [см. Рисунок слайда]. Как видите, максимальное падение составляет около 12 миллиметров ртутного столба [12 мм рт. Ст.], И это значение не зависит от дозы. Вы можете увидеть дозу в нижней части здесь, в ответ на 40 мг. Это не очень хорошее гипотензивное средство. Беникар - не очень хорошее гипотензивное средство. К счастью, он делает и другие вещи, такие как защита почек, защита глаз и всех других вещей, о которых вы читаете в клинической литературе прямо сейчас.

Гипотония не является проблемой.

Головокружение. Когда у пациентов появляется головокружение, особенно в первый месяц, это обычно является признаком болезненного процесса. Это не гипотония. На самом деле лучше увеличить Беникар, чтобы дать им лучшую блокаду, чем отступать от Беникара. Невозможно начать с низкой дозы и поднимает ее выше. Вы должны блокировать эти рецепторы, блокировать все рецепторы, иначе это не будет работать должным образом. Вы увеличите иммунопатологию только с низкой дозой. Это означает, что пациент получит «Herxheimer», если вы хотите, он получит воспаление с низкой дозой Benicar, но он не получит паллиативного эффекта, он не получит ренопротекторные эффекты, пока доза не будет оптимальной.

Единственное, что я не упомянул, это то, сколько времени понадобится: от трех до пяти лет, чтобы серьезно больные пациенты полностью вернули свою жизнь. Большинство из них довольны той или иной формой восстановления. Они видят свет в конце туннеля примерно через шесть месяцев. Очень немногие не видели света к двенадцати месяцам, но на самом деле они не имеют симптомов или говорят, что они не имеют симптомов примерно через два года. Но все это означает, что они прекрасно ладят друг с другом и гораздо лучше, чем были раньше. Там все еще много болезней, они все еще получают большую реакцию на антибиотики.

Потребуется еще около двух лет, чтобы они могли просто принимать антибиотики, как конфеты. В этот момент бактериальная нагрузка достаточно низкая, чтобы они могли выздороветь.

 

[Mitya]

Presentation - Olmesartan medoxomil & treatment of autoimmune disease (MPKB)

Недавние исследования подчеркивают важность целостности и чувствительности VDR для врожденной иммунной функции. Мыши с выбитым VDR, демонстрируют как повышенную частоту, так и тяжесть аутоиммунного заболевания и сниженную способность справляться с бактериальной инфекцией и персистенцией. Мы обнаружили, что аутоиммунное заболевание у людей связано с повышенным уровнем 1,25 OH витамина D, указывающим на устойчивость к VDR. Сопутствующие заболевания, такие как колит, синусит, васкулит и рецидивирующие инфекции, отражающие внутриклеточную или биопленочную бактериальную стойкость, были обнаружены нами и другими при аутоиммунных заболеваниях . Моделирование in silico и клинические наблюдения показывают, что олмесартан медоксомил, блокатор рецепторов ангиотензина, действует как агонист VDR . Отобранные пациенты со значительным и прогрессирующим аутоиммунным заболеванием, включая воспалительную артропатию, аутоиммунныйтиреоидит, анкилозирующий спондилит , саркоидоз , получали олмесартан в дозах, достаточных для активации VDR, вместе с бактериостатическими антибиотиками в дозах ниже уровня подавления. Во время лечения отмечалось временное обострение симптомов и ухудшение клинических показателей, отражающих иммунный ответ. Физические проявления включали воспалениеи отек суставов, дерматит, дисфункция центральной и периферической нервной системы, лихорадка и усталость. Лабораторные изменения включали уменьшение эритроцитов и лейкоцитов, тромбоцитов; повышение в сыворотке калия, креатинина; и снижение eGFR. После достаточного времени лечения положительные терапевтические реакции, которые проявились, включали изменение аутоиммунных состояний поздней стадии, включая кальцификацию сонной артерии, воспалительное заболевание суставов, невропатию и остеопороз . Кроме того, наблюдалась нормализация клинических маркеров, таких как CRP , частота SED, функция почек.

...

Я буду представлять тематические исследования 3 тяжело больных пациентов, страдающих от классического аутоиммунного заболевания. В частности, я буду сообщать о замечательных улучшениях, достигнутых благодаря стимуляции иммунного ответа.

Стимуляция иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях кажется нелогичной. Тем не менее, последние исследования в области микробиологии четко выявили невероятную способность микробов сохраняться в организме. Это достигается с помощью различных механизмов, одним из которых является продуцирование лигандов, которые действуют как антагонисты ядерных рецепторов.

...

Доктор Маршалл и его коллеги показали наличие устойчивости к VDR при аутоиммунных заболеваниях и что олмесартан является агонистом VDR с высокой аффинностью.

Следующие тематические исследования показывают клинический ответ на протокол иммуностимуляции с использованием олмесартана в дозах 40 мг 4 раза в день.

Дополнительная иммуностимуляция была достигнута за счет использования бактериостатических антибиотиков в низких дозах для подавления как факторов бактериальной вирулентности, так и сигнальных способностей, определяющих кворум.

...

Случай 1 - анкилозирующий спондилит у мужчины, которому сейчас 50 лет. Начало было в 26 лет, первоначально как сакроилеит. Заболевание прогрессировало типичным способом с увеличивающейся жесткостью позвоночника, слиянием шейных фасеточных суставов, болью и усталостью. Он также получил сопутствующие заболевания, включая хронический простатит, невропатию, синдром раздраженного кишечника , бессонницу и депрессию . Он не мог работать полный рабочий день.
Начал лечение в декабре 2005 года.

За первые 3 года лечения он испытал нарастание и ослабление симптомов, как физических, так и эмоциональных, достигнув своего пика в середине 2007 года. В настоящее время он больше не находится в депрессии и снова работает полный рабочий день в сфере международных финансов. Его простатит прошел, как и его IBS . За последние 2 года плотность костей увеличилась на 11% в бедре и на 5% в поясничных позвонках. Индекс активности болезни Bath, вызванной анкилозирующим спондилитом, который вырос с 8.8 до 9.2, теперь составляет 5.3.



Случай 2 - 37-летняя женщина, у которой развился аутоиммунный артрит через 2 недели после заболевания ЗППП. Она быстро ухудшилась, появились сухость глаз и рта, Рейно , парестезия, миалгия, недомогание и дерматит. Ее диагноз сместился от реактивного артрита к смешанной болезни соединительной ткани.

Олмесартан она начала в октябре 2009 года. Она быстро поправилась. Сегодня она заявляет, что в большинстве дней она чувствует себя «нормально», и только когда она пытается заниматься физическими делами, она понимает, что она не на 100%. Она может ходить по беговой дорожке и поднимать легкие веса. Ей все еще нужны глазные капли, но только после пробуждения. Она снова работает полный рабочий день.



Случай 3 - 44-летний мужчина, у которого 8 лет назад был диагностирован тяжелый и агрессивный ревматоидный артрит . Не отвечая на лечение, он страдал от побочных эффектов, включая рецидивирующие и тяжелые инфекции, почечные камни, остеопороз и массовую потерю веса. До начала приема олмесартана он принимал DMARD с момента постановки диагноза в 2002 году. Он использовал артротек, celebrex, плаквенил, инъекции золота, энбрел, фосамакс, кальций, витамин D и ибупрофен.

Теперь, спустя немногим более года после приема олмесартана, его воспалительные заболевания суставов значительно уменьшились. Он набрал 25 кг и контролирует боль с помощью низких доз ибупрофена. Его оценка по анкете оценки здоровья в Стэнфорде упала с 3,0 по категориям инвалидности и боли до 1,5.



...

Ни у одного из этих пациентов, ни у других пациентов, которых лечили, не было серьезных побочных эффектов или [острых] инфекций.

Эти 3 случая были отобраны из когорты из более чем 200 пациентов, которых я лечил или сотрудничал в течение последних 5 лет. Они были выбраны потому, что у них была распространенная классическая аутоиммунная болезнь, и они выделили несколько важных аспектов лечения. У всех была история воздействия микробов, способных сохраняться до начала их аутоиммунного заболевания. У больного № 1 были тяжелые угри и воздействие гепатита В. В больнице № 2 присутствовали антитела к парвовирусу В19 и хламидийной пневмонии. Случай № 3 был положительным по антителам к боррелиям.

Что говорят эти и подобные результаты?

Во-первых, этот олмесартан безопасен и хорошо переносится в дозах от 120 до 240 мг в день.

Во-вторых, он является эффективным противовоспалительным средством при аутоиммунных заболеваниях благодаря блокаде рецептора 1 ангиотензина II и эффектам как агониста VDR.

В-третьих, олмесартан является агонистом VDR, который не вызывает гиперкальциемию. Олмесартан-индуцированная активация VDR приводила к усилению симптомов и изменений в клинических маркерах, отражающих иммуностимуляцию. Увеличение иммунного ответа приводит к апоптозу инфицированных клеток. Увеличение количества высвобождаемых цитоплазматических пептидов и повышение активности эффекторных Т-клеток вызывает сочетание реакции Яриша-Герксхаймера и IRIS. Усиление боли, усталость, преходящие высыпания на коже, ночные поты, эпизодические лихорадки - все это обычно отмечалось в начале лечения. Временное снижение гемоглобина, количества лейкоцитов, флуктуации SED и CRP, повышение уровня креатинина в сыворотке и мочевой кислоты также нередки. Уровень сыворотки 1,25-D падает.

В-четвертых, олмесартан и антибиотики в субингибирующих дозах могут со временем предотвратить прогрессирование и часто даже обратить вспять прогрессирующее аутоиммунное заболевание.

В-пятых, антибиотики, используемые таким образом, вызывают сильный иммунный ответ, о чем свидетельствуют клинические и лабораторные реакции.

В-шестых, низкодозированные импульсные бактериостатические антибиотики, принимаемые в течение длительного времени, являются безопасными и не связаны с развитием бактериальной резистентности или избыточным ростом других патогенов, таких как C. difficile или Candida Albicans.

Наконец, постоянная инфекция является вероятной причиной некоторых аутоиммунных и хронических заболеваний, связанных с иммунным дисбалансом. Признанная способность бактерий противостоять лизосомальной деградации, способность превращаться в формы с дефицитом клеточной стенки, передавать и обмениваться информацией, создавать устойчивые клетки и способность создавать биопленки - все это обеспечивает устойчивость. Любое или все эти действия могут оказать глубокое влияние на иммунную способность и толерантность. Если это так, то это объяснит некоторые из загадок, все еще существующих в аутоиммунности, и откроет новые возможности для терапии.

 

[Mitya]

Presentation - Olmesartan overcomes antibiotic resistance, inducing recovery from advanced autoimmune disease (MPKB)

Презентация - Олмесартан преодолевает устойчивость к антибиотикам, вызывая выздоровление от прогрессирующего аутоиммунного заболевания

Хотя ранняя стадия аутоиммунного заболевания часто уступает антибиотикотерапии, антибиотики, по-видимому, теряют свою полезность по мере прогрессирования заболевания. Недавнее секвенирование микробной ДНК подтвердило, что некоторые патогенные микроорганизмы обеспечивают их устойчивость за счет снижения экспрессии и транскрипции с помощью ядерного рецептора VDR , который лежит в основе врожденной иммунной системы человека. Только у Homo sapiens VDR отвечает за экспрессию антимикробного пептида кателицидина, первичной защиты внутрифагоцитарной врожденной иммунной системы. VDR также отвечает за экспрессию TLR2 и ТАСО и ряд других эндогенных противомикробных препаратов. Известно, что патогены, которые, как известно, сохраняются при нарушении регуляции VDR, включают EBV, микобактерии, боррелию и ВИЧ. Антибактериальная терапия трудна, так как нарушенный VDR не может быть восстановлен метаболитами витамина D, как это происходит у здоровых людей. Препарат Олмесартан действует как агонист VDR , восстанавливая достаточную иммунную функцию, чтобы пациенты снова становились чувствительными к бактериостатическим антибиотикам. В самом деле, необходимо проявлять осторожность, чтобы гарантировать, что полученный цитокиновый шторм не становился опасным для жизни. Дисфункция VDR приводит к ряду эффектов на рецепторы щитовидной железы, глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона, которые часто возвращаются к норме в более ранние годы процесса восстановления. Новые методики исследований in silico , включая секвенирование, моделирование и молекулярную динамику, стали важными инструментами в развитии нашего понимания метагеномной микробиоты, которая вызывает аутоиммунное заболевание, и того, как он взаимодействует с механизмами транскрипции генов человека и механизмами репарации ДНК.

#1 Введение

Большое спасибо. Те из вас, кто присутствовал на конгрессе по аутоиммунитету в Сингапуре, могли бы вспомнить, возможно, очень оживленную сессию вопросов и ответов между мной и Иегудой (1) по вопросу о витамине D. И, в частности, хотели бы вы добавить витамин D в аутоиммунные условия. Когда я составлял эту презентацию, я подумал: ну, давайте возьмем слова, с которыми мы согласны, и затем я сосредоточусь на том, с чем мы не согласны. Это из последних работ Иегуды:

Витамин D влияет на иммунную систему на многих уровнях и по ряду механизмов. Витамин D обладает множественными иммунодепрессивными свойствами. В целом, витамин D оказывает иммунодепрессивное действие. 2)

Возможное участие витамина D дефицита в развитии аутоиммунных заболеваний , в последнее время приобрело интерес .. влияние витамина D пути на иммунной функции .. ее влияние на оба аутоиммунных заболеваниях и раке , должно быть дополнительно выяснено. 3)

Я согласен с этим на 100%. На этой странице есть только одно слово, которое я считаю абсолютно неверным. И это слово «дефицит». В этой презентации я собираюсь объяснить, как метаболизм витамина D у человека действительно работает и почему концепция дефицита неверна.



#2 Что такое VDR?

Витамин D важен, потому что он связан с ядерным рецептором, называемым VDR. VDR - это ядерный рецептор, который схематически показан здесь как один элемент внутри клетки. У вас есть макрофаг. Здесь ядро цитоплазмы. Все происходящее в цитоплазме. Если вы хотите получить более подробную информацию, вы можете посмотреть в Википедии, или вы можете посмотреть в Nature Clinical Practice на эту цитату здесь. 4)

VDR важен как для адаптивного иммунитета, так и для функции Т и В лимфоцитов вне макрофагов. И это особенно важно для врожденного иммунитета . Он транскрибирует кателицидин, TLR2 и дефензины внутри макрофагов. Основная защита, которую наши фагоциты имеют против проникновения патогенов в иммунную систему.



#3 Врожденные иммунные функции VDR являются уникальными для Homo Sapiens

Важно то, что врожденные иммунные функции VDR уникальны для Homo Sapiens . У Homo Sapiens и только у Homo Sapiens есть один ядерный рецептор, VDR, который экспрессирует гены TLR2, а также антимикробные пептиды кателицидин и бета-дефензин , все они необходимы для внутриклеточной врожденной иммунной защиты.

#4 Люди - это не высокие мыши без хвостов

Люди - это не высокие мыши без хвостов. Например, у них разное количество Toll-Like Receptors. У людей есть Toll-подобный рецептор 10, а у мыши есть Toll-подобные рецепторы 11, 12 и 13. У людей TLR8 обнаруживает однонитевую РНК, в то время как TLR8 у мыши, мы еще не знаем, что она делает. VDR мышей не является частью их врожденной иммунной системы.

Вы не можете изучать рецептор витамина D у мышей, как он связан с иммунной системой, и ожидать, что это же подходит для Homo Sapiens. Так не работает.

В то время как у человека VDR транскрибирует кателицидин, который является основным антимикробным препаратом, который продуцирует пептиды, которые защищают сами фагоциты. И у TLR2, который является основным рецептором, похожим на toll, который обнаруживает патогены внутри макрофагов, у мышей такой гомологии нет.

У мышей есть другие рецепторы, есть другие гены, которые делают это. Даже высшие приматы не эмулируют врожденный кателицидин иммунитет Homo Sapiens .

Для получения дополнительной информации мы только что написали главу «Аутоиммунное заболевание и метагеном человека» в учебнике « Метагеномика в биологии человека» . Он выходит в следующем месяце.

#5 Человеческий VDR. Олмесартан для LBP.

Здесь мы имеем молекулярную динамику рецептора VDR человека. И в связующем кармане лежит лекарство. Этот препарат олмесартан. Сам активированный витамин D находится примерно в одном месте. Зеленая молекула олмесартан.

Теперь, если мы посмотрим на VDR у Rattus norvegicus, VDR выглядит в основном так же. Но есть ряд аминокислот, которые отличаются. И, в частности, аминокислоты, которые связываются с этим тетразольным фрагментом у людей, здесь слева, не существуют у крысы.

Здесь [в VDR крысы] вы можете видеть, что тетразол бесцельно бродит вокруг вместо двух водородных связей, которые заставляют его быть агонистом в Homo sapiens. У крыс этот конкретный препарат не имеет подобного эффекта.

Вы должны быть очень, очень осторожны при использовании моделей животных с VDR, потому что VDR - это высокоразвитый механизм.



#6 Проект микробиома человека NIH

Ну, проект NIH Human Microbiome пытался определить, сколько генов, и в частности, сколько генов, происходящих из микробиоты , бактериальных и вирусных генов, существует в организме человека. Оценка составляет около 25 000 человеческих генов и около миллиона бактериальных генов.

Где они существуют? Ну, некоторые из них во всех нормальных местах. Мы видели их на предыдущем снимке. Носовые, оральные, кожные, желудочно-кишечные полости и т. Д. В местах, где мы ожидаем найти бактерии. Но есть также бактерии внутри иммунной системы, постоянные инфекции.



#7 Исследование Wirostko

Это фотография, сделанная с помощью трансмиссионного электронного микроскопа, из Колумбийского университета, сделанная группой Эмиля Виростко в 1989 году. Он окрашен лимфоцитами ювенильного ревматоидного артрита (но также в макрофагах и моноцитах, а также в лимфоцитах).

Есть участки ДНК бактерий, которые окрашены уранилацетатом. Это длинные, тонкие, вытесненные, ах, я думаю, я мог бы назвать их биопленками [верхняя левая стрелка поменьше] . Они являются только биопленками в том смысле, что они представляют собой экструдированный бактериальный белок. Затем здесь находится эта большая колония [нижняя левая стрелка] , живущая в цитоплазме этого лимфоцита.

Это ядро лимфоцита [более темная центральная область] . Как видите, ядро находится в состоянии некоторого стресса.



#8 Световая микроскопия персистирующей интрафагоцитарной метагеномной микробиоты

Когда мы смотрим на них с помощью световой микроскопии, то, что мы можем видеть ... это моноцит, который только что начал разрушаться от давления патогенных микроорганизмов в его цитоплазме.

Вы видите, что его ядро все еще не повреждено. Выбрасывая эти длинные, тонкие нити. Нити, которые происходят из бактериальных белков.



#9 Микробиом Слюны

Если мы посмотрим на даже простые геномы, если мы посмотрим на микробиом рта, микробиом слюны. Речь идет о сотнях, буквально 500 с лишним видов бактерий, которые уже были идентифицированы в слюне здоровых людей.

Это исследование было сделано Максом Планком. 5) Это было сделано на ряде здоровых людей по всему миру. Было больше различий между индивидуумом и индивидуумом, чем было от страны к стране. В частности, обратите внимание на эти [выделение элементов на диаграмме] , иерсинии (чума), Porphyromonas , Neisseria , Streptococcus . (Размер текста приблизительно соответствует найденным концентрациям.) Целый ряд видов, которые можно было бы ожидать найти в здоровой слюне, но она есть.

И вы можете видеть это только при использовании молекулярных технологий, когда вы упорядочиваете РНК, которую вы находите во рту, и сопоставляете ее с известными геномами известных видов бактерий (не все они являются патогенами).



#10 Микробиом тазобедренного сустава

В тазобедренном суставе это исследование было проведено Демпси в 2007 году, и неудивительно, что большое количество видов было типичным видом биопленки. Lysobacter - это скользящая бактерия. Кроме того, стафилококк является еще одним небиопленочным образованием.

Но посмотрите на это здесь, гидротермальная вентиляция Eu bacterium. Нечто, что не должно быть в человеческом теле, и, конечно, не будет загрязнителем в чистой хирургической среде, было секвенировано с использованием технологии ДНК или РНК из удаленных тазобедренных суставов во время эндопротезирования тазобедренного сустава.



#11 Накопленный метагеном определяет клиническую симптоматику заболевания

Многие, многие метаболиты человека подвержены влиянию метагенома, и общая сумма всех взаимодействий между каждым геномом, каждым патогенным геномом и геномом человека приводит к совокупности симптомов, возникающих во время хронического заболевания.

Гены от патогена «A» плюс гены от патогена «B» создают среду для проявления болезни «X». И, как еще один пример, гены от патогенов «C», «D», «E», «F» и без патогена «G», поскольку многие из этих видов являются патогенными друг для друга, вполне могут привести к заболеванию «Y».

Так что теперь мы находимся за пределами постулатов Коха, где одна бактерия или один вид приводит к одной болезни. Теперь, когда мы поняли на уровне отдельных белков, отдельных ферментов, как виды начинают взаимодействовать, мы можем видеть, что нам действительно трудно решить проблему.

Геномы накапливаются постепенно в течение жизни, постепенно отключая врожденную иммунную систему. Гены из накопленного метагенома определяют клиническую симптоматику заболевания. И у многих людей они не заканчивают диагностируемым заболеванием, они просто приводят к болями старения может быть, сердечно-сосудистым терминальным событием, или, возможно, к чему-то вроде деменции.

#12 Витамин D не является питательным веществом

Я сказал, что дефицит витамина D является ошибочной концепцией. Причина, по которой это ошибочная концепция, заключается в том, что витамин D не является питательным веществом. Витамин определяется как то, что организм не производит. В течение десятилетий мы знали, что организм вырабатывает собственный витамин D. И для этого ему не нужен солнечный свет. Организм синтезирует витамин D в тех клетках, которые нуждаются в витамине D из субстрата, 7-дегидр холестерина , с помощью ряда других факторов транскрипции.

Существует PXR, который является еще одним ядерным рецептором. И еще есть P300 / CBP, который является еще одним фактором транскрипции. Создание ферментов, которые принимают 7-дегидрохолестерин через стадию 25-гидрокси-витамин-d (промежуточное звено, которое большинство из вас будет измерять у своих пациентов) до активированной формы 1,25-дигидрокси, которая затем активирует VDR и позволяет врожденному иммунитету идти вперед.

Но есть пути обратной связи. Пути обратной связи от активированного VDR. Пути обратной связи в PXR также. Есть пути обратной связи. Есть пути прямой связи. Это строго контролируемый стероид. Это не витамин массового действия первого порядка. Это контролируемый стероид. В моей статье больше информации «Витамин D Discovery опережает принятие решений FDA». 6)

Важная вещь, которую нужно знать, это подавление[витамина Д] - это не «дефицит» - это организм, регулирующий концентрацию этого метаболита. Когда вы наблюдаете пониженный уровень этого метаболита в организме [выделяя 25-гидрокси-витамин-d] , это происходит потому, что организм пытается его регулировать. Чтобы метаболизм работал лучше.



# 13 Активные и метаболиты прекурсора D

Я не буду вдаваться в активные и предшественники метаболитов D.
Мой коллега, доктор Блейни, написал об этом, и он, я уверен, расскажет об этом в следующей презентации...



# 14 Только 1,25-дигидроксивитамин-D может активировать транскрипцию VDR
Важно отметить, что витамин D и предшественники 25-гидроксивитамина d , которые вы обычно используете клинически, на самом деле ингибируют транскрипцию с помощью VDR. Они на самом деле являются иммунодепрессантами. Я согласен на 100% с Иегудой и его коллегами. Витамин D, экзогенный витамин D, является иммунодепрессантом.

И только 1,25-дигидроксивитамин-d, или кальцитриол, может фактически активировать VDR. И он может делать это только паракринно, внутри клеток.



#15 EBV - вирус Эпштейна-Барр

Послушайте, если бы вы были патогеном и хотели бы сохранить персистенцию в теле у пациента, то имело бы смысл выбить защиту клеток, в которых вы бы жили.

EBV является облигаторным патогеном. Мы знаем, что он живет в цитоплазме фагоцитов. EBV выбивает VDR. Выключая VDR, он позволяет себе сохраняться, потому что не дает организму вырабатывать антимикробные вещества, эндогенные антимикробные препараты и TLR2, который является ключевой частью механизма распознавания защиты. EBV делает это. И, в частности, в лимфобластоидных клеточных линиях (LCL), 18-месячных клеточных линиях и 2-месячных клеточных линиях VDR постепенно снижается с течением времени.

Стойкий EBV подавляет VDR более чем в 10 раз.
Yenamandra SP, et al: Exp Oncol 2009,31,2



+ Epstein-Barr virus encoded EBNA-3 binds to vitamin D receptor and blocks activation of its target genes. - PubMed - NCBI
+ Human cytomegalovirus infection downregulates vitamin-D receptor in mammalian cells. - PubMed - NCBI