www.ncbi.nlm.nih.gov
Было показано, что AZM обладает значительными противовирусными свойствами. В отличие от CQ или HCQ, его противовирусная активность была продемонстрирована in vitro и / или in vivo на большом количестве вирусов: Эбола, Зика, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа H1N1, энтеровирус и риновирус [4–13]. Его активность против респираторно-синцитиального вируса была продемонстрирована в рандомизированном исследовании на младенцах [10]. Азитромицин проявлял синергетический противовирусный эффект против SARS-CoV-2 в сочетании с HCQ как in vitro [11], так и в клинических условиях [13]. Следует отметить, что предпечатная версия статьи Андреани и др. [14] также сообщили о значительном противовирусном эффекте одного AZM на SARS-CoV-2. Механизмы противовирусного действия AZM поддерживают противовирусную активность широкого спектра. Азитромицин, по-видимому, снижает проникновение вируса в клетки [2, 8]. Кроме того, он может усиливать иммунный ответ против вирусов несколькими действиями. Азитромицин регулирует выработку интерферонов I и III типов (особенно интерферона-β и интерферона-λ) и генов, участвующих в распознавании вирусов, таких как MDA5 и RIG-I [7, 12, 13, 15, 16]. Эти механизмы повсеместно участвуют во врожденной реакции против инфекционных агентов и, возможно, против SARS-CoV-2. Иммуномодулирующие свойства AZM являются основанием для его использования против воспалительных проявлений, ведущих к интерстициальному заболеванию легких [17, 18]. Было показано, что SARS-CoV-2 усиливает воспалительную реакцию своего хозяина, что приводит к серьезному повреждению интерстициальной ткани легких [19]. У пациентов с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19, может развиваться синдром системного гипервоспаления, который называют цитокиновым штормом [20]. Цитокиновые профили пациентов с тяжелой формой COVID-19 сравнивались с профилями пациентов с умеренными формами и показали заметное увеличение некоторых провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1β, IL-2, IL-6, IL- 8, IL-10, IL-17 и фактор некроза опухоли-α [19–21]. Были предложены терапевтические подходы, нацеленные только на IL-6, но они могут быть обоюдоострыми, поскольку время его введения может отрицательно влиять на клиренс вируса [21]. Напротив, AZM демонстрирует интересный иммуномодулирующий профиль, ингибируя несколько цитокинов, участвующих в тяжелом респираторном синдроме COVID-19. Действительно, AZM регулирует и / или снижает продукцию IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 и IFN-α [10, 22, 23]. Гидроксихлорохин также обладает иммуномодулирующим действием и, как сообщается, снижает уровень IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, IFN-α и фактора некроза опухоли [24, 25]. Азитромицин и HCQ уменьшают выработку основных воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6. Однако разные профили иммуномодуляции между двумя препаратами могут иметь решающее значение для выбора одного из них для лечения COVID-19 в зависимости от патогенности вируса. Действительно, HCQ может снижать уровни IL-2, но не AZM, тогда как AZM может снижать уровни IL-8, но не HCQ.
www.ncbi.nlm.nih.gov
Несколько доклинических исследований показали, что доксициклин (DOX) и миноциклин (MIN), полусинтетические тетрациклины, часто используемые в клинической практике против различных инфекционных агентов и хорошо переносимые, также эффективны против некоторых РНК-вирусов [3], [4]. Общепризнанно, что тетрациклины действуют избирательно, ингибируя синтез микробных белков, связываясь с 16S рРНК [5]. Недавние данные показали, что точным местом взаимодействия между DOX / MIN и 16S рРНК, а также других клеточных молекул РНК могут быть двухцепочечные РНК (дцРНК) [6]. Механизм связывания дцРНК может объяснить широкие антимикробные и противовирусные свойства тетрациклинов [6]. В самом деле, рРНК образуют многочисленные двухцепочечные структуры, которые необходимы для синтеза белка. Кроме того, дцРНК наблюдались как промежуточные звенья вирусной репликации вирусов с положительной цепью, включая коронавирусы SARS [7], [8]. SARS-CoV-2 представляет собой вирус с положительной цепочкой РНК, и, что интересно, противовирусная эффективность DOX / MIN до сих пор описывалась в основном против вирусов с положительной РНК [3], [4]. Кроме того, репликация РНК вирусов происходит в цитоплазме клетки-хозяина, где концентрация Mg + наиболее благоприятна для связывания DOX / MIN [5]. Таким образом, DOX / MIN может быть эффективным также против инфекции SARS-CoV-2. В этом отношении накапливающиеся данные показывают, что SARS связан с аберрантной индукцией воспалительных цитокинов / хемокинов, в основном активируемых промежуточными продуктами репликации вируса дцРНК [9], [10]. В частности, надежная репликация вируса и задержка передачи сигналов IFN-γ, сопровождающие начальные этапы SARS, по-видимому, являются следствием способности коронавируса изначально уклоняться от дцРНК-сенсоров хозяина [10], [11]. Следовательно, вероятно, что раннее введение дцРНК-связывающего DOX / MIN может снизить риск атипичной пневмонии. Эта гипотеза подкрепляется тем фактом, что как DOX, так и MIN обладают соответствующими противовоспалительными свойствами [12]. Более подробно, тетрациклины ингибируют провоспалительные цитокины и матриксные металлопротеиназы, которые играют ключевую роль в острой коронавирусной инфекции и участвуют в активации хемокинов и разрушении тканей, таких как периваскулярная базальная мембрана и паренхиматозный внеклеточный матрикс, тем самым способствуя инфильтрации воспалительных клеток [12 ], [13]. Следует отметить, что также этот иммуномодулирующий эффект, по-видимому, опосредован дцРНК [5]. Следовательно, DOX / MIN может ингибировать как репликацию вируса, так и активную воспалительную реакцию хозяина. Взятые вместе, все данные свидетельствуют о том, что DOX / MIN может быть активным против SARS-CoV-2, и клинические испытания этих препаратов срочно необходимы.