https://kresserinstitute.com/how-hyperglycemia-drives-gut-barrier-dysfunction-and-dysbiosis/
Как гипергликемия приводит к дисфункции кишечного барьера и дисбактериозу
Ожирение, диабет и метаболический синдром долгое время были связаны с дисфункцией кишечного барьера и измененным составом кишечной микробиоты. Теперь новое исследование предполагает, что виновата может сама гипергликемия. Читайте дальше, чтобы узнать, что обнаружили исследователи и как это повлияет на восстановление здоровья кишечника.
Ожирение, диабет и метаболический синдром достигли масштабов эпидемии. Сегодня в Соединенных Штатах кто-то умирает от связанных с диабетом причин каждые 10 секунд. Согласно последним сообщениям, к 2050 году у трети всех взрослых американцев будет диабет, если нынешние тенденции сохранятся ( 1 ).
Для поддержания физиологического гомеостаза необходимо строго контролировать уровень глюкозы в крови. Хронически высокий уровень глюкозы в крови, например, при ожирении, диабете и связанных с ним нарушениях обмена веществ, может привести к ряду проблем со здоровьем, включая заболевание почек, невропатию и сердечно-сосудистые заболевания.
Недавно опубликованное исследование предполагает, что высокий уровень сахара в крови может также непосредственно нарушать барьерную функцию кишечника, изменять микробиоту кишечника и повышать восприимчивость к кишечной инфекции. В этой статье я расскажу о методах и результатах исследования и расскажу о последствиях этого исследования. Как всегда, если вы попали в детали, я предоставлю краткий раздел на вынос в конце.
Дефицит лептина и избыток жира в организме не виноват
Ожирение долгое время ассоциировалось с повышенной проницаемостью кишечника и перемещением бактериальных продуктов в кровообращение, но почему именно это происходит, остается загадкой ( 3 ). Кристоф Тайсс и его коллеги из Научного института Вейцмана в Израиле намеревались ответить на этот вопрос раз и навсегда.
Исследователи впервые выдвинули гипотезу, что именно дефицит гормона сытости
лептина является причиной дисфункции кишечного барьера. В конце концов, мыши с генетическим дефицитом лептина или дефектами рецептора лептина, двумя распространенными моделями ожирения на животных, имеют нарушенную барьерную функцию кишечника, повышенную восприимчивость к кишечной инфекции и повышенное количество микробных продуктов в кровообращении. Тем не менее, специфическая делеция рецептора лептина в эпителиальных клетках кишечника не вызывала такой же барьерной дисфункции или восприимчивости к инфекции ( 2 ).
Недавно опубликованное исследование предполагает, что высокий уровень сахара в крови может также непосредственно нарушать барьерную функцию кишечника, изменять микробиоту кишечника и повышать восприимчивость к кишечной инфекции. Узнайте о результатах исследования и обсудите последствия этого исследования.
Затем они подумали, что, возможно, лишний жир сам по себе влияет на барьерную функцию. Предыдущие исследования показали, что кормление мышей «диетой с высоким содержанием жиров» вызывает увеличение веса и приводит к увеличению проницаемости кишечника и микробной транслокации. Тем не менее, когда Thaiss et al. ограничив доступ к пище у мышей, устойчивых к лептину, чтобы вызвать потерю веса, они не увидели улучшений в барьерной функции кишечника, что позволяет предположить, что избыток жира в организме сам по себе не отвечает за воздействие на кишечник.
Итак, если это был не лептин и не было лишнего жира, то что это было? Примечательно, что
ожирение часто сопровождается непереносимостью глюкозы и гипергликемией. Действительно, как модель дефицита лептина, так и модель ожирения «с высоким содержанием жиров» характеризуются значительно повышенным уровнем глюкозы в крови. («Диета с высоким содержанием жиров» в исследованиях на животных была бы более точно названа «рафинированным рационом с высоким содержанием полиненасыщенных растительных масел и высоким содержанием сахара».) Это привело к тому, что Тайс и его коллеги задались вопросом: а не является ли высокий уровень глюкозы в крови? уровни могут быть ответственны за последствия ожирения для кишечника.
Высокое содержание глюкозы в крови вызывает непроходимость кишечника
Чтобы проверить, были ли повышенные уровни глюкозы в крови вовлечены в регуляцию барьерной функции кишечника, исследователи должны были вызвать гипергликемию при отсутствии ожирения. Они сделали это, используя препарат под названием стрептозотоцин (STZ), который разрушает бета-клетки поджелудочной железы у мышей. Полученный фенотип близко имитирует диабет 1 типа у людей.
STZ вызывал дисфункцию адгезивных соединений между эпителиальными клетками кишечника. При заражении кишечным патогеном
Citrobacter rodentium у мышей, получавших STZ, также развивалась более тяжелая инфекция, чем у контрольных мышей. Это сопровождалось усилением роста бактерий, присоединением к кишечному эпителию и системной транслокацией. Кроме того, лечение инсулином для восстановления нормального уровня глюкозы в крови ослабило последствия.
В целом это говорит о том, что самого повышенного уровня глюкозы в крови достаточно, чтобы вызвать проницаемость кишечника.
Но происходит ли это у людей? Исследователям тоже было любопытно, поэтому они наняли 27 здоровых участников для проведения некоторых измерений. Гемоглобин A1c (HbA1c), показатель средней индивидуальной концентрации глюкозы в плазме за последние три месяца, показал сильную корреляцию с биомаркерами бактериальной транслокации. Между тем, ИМТ и другие метаболические параметры не показали каких-либо существенных ассоциаций ( 2 ).
Блокирование кишечного метаболизма глюкозы восстанавливает функцию кишечника
Затем исследователи обратились к культуре клеток, чтобы определить, что происходит на молекулярном уровне. Они обнаружили, что
купание культивируемых эпителиальных клеток кишечника в растворе с высоким содержанием глюкозы вызывает барьерную дисфункцию в зависимости от дозы и времени и приводит к глобальному перепрограммированию паттернов экспрессии эпителиальных генов . Более 1000 генов были дифференциально экспрессированы в эпителиальных клетках кишечника, которые подвергались воздействию избыточной глюкозы! Это включало несколько генов, участвующих в метаболических путях, которые имеют решающее значение для поддержания кишечного барьера.
Интересно, что для ингибирования метаболизма глюкозы используют 2-дезоксиглюкозу (2-DG), которая конкурентно блокирует второй этап гликолиза, полностью спасает барьер и иммунную функцию. Это также предотвратило глобальное перепрограммирование экспрессии генов у мышей, получавших STZ. Аналогичным образом, селективная делеция транспортера глюкозы GLUT2 в эпителиальных клетках кишечника делала мышей устойчивыми к STZ-индуцированной барьерной функции кишечника, восприимчивости к
C. rodentium и эпигенетическому перепрограммированию.
Это говорит о том, что поглощение глюкозы и метаболизм эпителиальными клетками необходимы для разрушения барьера.
Диета с высоким содержанием сахара может иметь тот же эффект
Однако не только диабетики, но и те, у кого резистентность к инсулину, должны проявлять осторожность. Вероятно, что диета с высоким содержанием глюкозы может иметь тот же эффект, даже у тех, кто метаболически здоров:
Хотя наше исследование было сосредоточено на влиянии системных уровней глюкозы на кишечный барьер, подобные эффекты могут быть вызваны диетой с высоким содержанием глюкозы, которая может аналогичным образом воздействовать на эпителиальные клетки кишечника, что может привести к вызванным диетой изменениям барьерной функции. ( 2 )
Механистически это имеет смысл. Двусторонний транспортер глюкозы GLUT2 обычно находится на базальной мембране эпителиальной клетки и обеспечивает транспорт между эпителием и кровообращением. Тем не менее, высокая концентрация глюкозы в тонкой кишке также запускает вставку GLUT2 в мембрану границы кисти, усиливая приток глюкозы из просвета кишечника в клетку ( 4 ). Вероятно, большее поглощение глюкозы и метаболизм означают больший риск эпигенетического перепрограммирования и протекающей кишки.
Высокое содержание глюкозы в крови вызывает дисбактериоз кишечника
Однако исследование не остановилось на этом.
Гипергликемия была также связана с измененной микробиотой кишечника . Секвенирование гена 16S рРНК выявило значительный сдвиг в кишечной микробиоте гипергликемических мышей. Хотя таксономическая информация не была предоставлена, авторы сообщили, что
изменения в микробиоте были скорректированы путем лечения инсулином и восстановления нормальных уровней глюкозы в крови .
Интересно, что изменения в микробиоте, по-видимому, не играли критической роли в обусловленной гипергликемией барьерной дисфункции, поскольку пересадка фекального материала от обработанных STZ доноров
стерильно выращенным бесплодным мышам не вызывала бактериальную транслокацию и не увеличивала восприимчивость к
C. rodentium. инфекционное заболевание. Тем не менее, я с нетерпением жду будущих исследований, посвященных изучению роли высокого уровня сахара в крови при дисбактериозе кишечника.
Может ли гипергликемия нарушить все барьеры слизистой оболочки?
Это исследование также открывает вопросы
о влиянии регуляции уровня сахара в крови на другие барьеры слизистой оболочки , такие как полость рта, легкие и кожа. Авторы пишут:
Воздействие гипергликемии на функцию эпителиального барьера может быть значимым за пределами желудочно-кишечного тракта и затрагивать другие поверхности слизистой оболочки, такие как дыхательные пути, как было показано в недавнем исследовании, в котором приняли участие около 70 000 пациентов с диабетом, подчеркивая положительную корреляцию между значениями HbA1c и разнообразием сообщества слизистых оболочек и внутрибольничных инфекций ». ( 2 )
Поглощение глюкозы из кровотока происходит в широком спектре тканей слизистой оболочки, поэтому возможно, что одни и те же механизмы действуют на всех барьерах слизистой оболочки.
Что первично: протекающая кишка или гипергликемия?
Но подождите, разве протекающая кишка сама по себе не способствует воспалению, которое может вызвать резистентность к инсулину и метаболический синдром? Абсолютно. В 2007 году был опубликован оригинальный документ Cani et al. показали, что
непрерывной инфузии микробного токсина LPS было достаточно, чтобы вызвать гипергликемию, резистентность к инсулину и увеличение массы тела ( 5).
Итак, что на первом месте, курица или яйцо? Честный ответ - мы до сих пор не знаем. Вполне возможно, что кишечная инфекция, воздействие токсинов окружающей среды или иммуногенная пища могут инициировать первое нарушение кишечного барьера, что приводит к бактериальной транслокации и гипергликемии, вызванной LPS. Однако хронически высокое потребление углеводов и предрасположенность к высокому уровню сахара в крови также могут инициировать первое нарушение барьера, которое затем позволит бактериальной транслокации вызвать дальнейшее метаболическое повреждение.
Независимо от того, что наступит раньше, совершенно очевидно, что
нам нужно лечить кишечник и метаболическое здоровье одновременно, чтобы разорвать этот порочный круг . Если мы сосредоточимся исключительно на попытках излечить кишечник, в то время как уровень сахара в крови может достигать 200 мг / дл, мы будем постоянно бороться с механизмами, управляемыми глюкозой, которые пытаются сломать барьер. Точно так же любая стратегия по улучшению контроля уровня глюкозы в крови и чувствительности к инсулину должна включать всесторонний анализ кишечника и стремиться устранить пищевые и другие раздражители кишечного барьера.
Что это значит на практике?
Надеюсь, вы застряли со мной во всех деталях. Данные, которые я обсуждал здесь, предлагают ключевую недостающую часть в нашем понимании того, как улучшить и поддерживать здоровье кишечника. Вот краткое изложение основных выводов и того, как вы можете интегрировать эти выводы в вашу практику:
- Регулирование уровня сахара в крови имеет решающее значение для восстановления и поддержания целостности кишечного барьера. Достижение нормального уровня глюкозы в крови с помощью терапии инсулином, по-видимому, ослабляет все вредные воздействия на кишечник, по крайней мере, у мышей. Если это справедливо для людей, диабетики 1-го типа не должны стесняться использовать инсулин для жесткого регулирования уровня глюкозы в крови, особенно при попытке вылечить кишечник. Кроме того, как диабетики типа 1, так и типа 2, вероятно, выиграют от диеты с низким содержанием углеводов и низкой гликемической нагрузкой, которая, как сообщается, улучшает контроль уровня сахара в крови ( 6 ).
- Регулирование уровня сахара в крови следует учитывать при лечении кишечных инфекций. Хотя точный механизм остается неизвестным, это исследование предполагает, что гипергликемия ослабляет защитные силы организма и увеличивает прилипание патогенных микроорганизмов к эпителию кишечника. Поэтому улучшение гликемического контроля может быть ключевым элементом поддержки иммунной системы кишечника во время и после лечения кишечных инфекций.
- Пищевая глюкоза может быть столь же вредна, как и повышенная глюкоза в крови, для здоровья кишечника. Хотя это исследование было посвящено высокому уровню глюкозы в крови, вероятно, что высокое содержание глюкозы в рационе может также вызывать проницаемость кишечника и восприимчивость к инфекции.
- Диетический жир мог быть ошибочно обвинен в проницаемости кишечника. Многочисленные исследования на животных позволили предположить, что кормление мышей «диетой с высоким содержанием жиров» приводит к увеличению проницаемости кишечника, однако диета с высоким содержанием жиров, используемая в этих исследованиях, также содержит сахара и рафинированные углеводы, что, что не удивительно, приводит к хроническому повышению уровня сахара в крови. , Я хотел бы увидеть исследование, в котором оценивается влияние диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров на цельную пищу на проницаемость кишечника.