Атоваквон
Историческая справка
Некоторые гидроксинафтохиноны обладают антипротозойной активностью, что и легло в основу создания синтетического препарата атоваквона, высокоактивного в отношении Plasmodium spp. и ряда условно-патогенных микроорганизмов (Hudson et al., 1991). Позже клинические испытания показали, что при лечении неосложненной тропической малярии атоваквоном улучшение наступает быстро, но и число рецидивов остается высоким (Looareesuwan et al., 1996). В то же время при назначении атоваквона вместе с прогуанилом доля выздоровевших велика, рецидивы возникают редко, а побочные эффекты незначительны (Looareesuwan et al., 1996, 1999а). В США выпускается комбинированный препарат атоваквон/прогуанил (Looareesuwan et al., 1999а). Атоваквон активен также в отношении Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые вызывают тяжелые оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Hughes et al., 1990). В 1992 г. после нескольких клинических испытаний ФДА одобрило этот препарат для лечения легкой и среднетяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с непереносимостью триметоприма/сульфаметоксазола (гл. 44). Атоваквон отчасти эффективен при поражениях головного мозга и глаз, вызванных Toxoplasma gondii, и применение его совместно с другими антипаразитарными препаратами еще изучается.
Антипаразитарная активность
Атоваквон — жирорастворимый аналог убихинона. В опытах на животных и in vitro атоваквон проявил высокую активность в отношении эритроцитарных шизонтов Plasmodium spp., эндозоитов и цист Toxoplasma gondii, Babesia spp., а также Pneumocystis carinii (Hughes etal., 1990; Hudson etal., 1991; Hughes and Oz, 1995). Атоваквон высокоактивен в отношении Plasmodium spp., вызывающих малярию у грызунов, и Plasmodium falciparum, как in vitro (в концентрации 0,7—4,3 нмоль/л подавляет 50% штаммов), так и в опытах на обезьянах рода Aotus (Hudson et al., 1991). У чувствительных микроорганизмов он нарушает транспорт электронов в дыхательной цепи митохондрий и связанные с ним процессы синтеза АТФ и пиримидиновых оснований. У малярийного плазмодия атоваквон избирательно действует на комплекс III дыхательной цепи (цито-хромы b и с,); в результате наступает деполяризация митохондриальной мембраны, тканевое дыхание прерывается, и клетка погибает (Vaidya, 1998). Прогуанил (бигуа-нид) усиливает действие атоваквона на мембранный потенциал митохондрий (Srivastava and Vaidya, 1999). Аналогичное действие оказывал атоваквон на митохондрии эндозоитов Toxoplasma gondii после обработки веществами, повышающими проницаемость мембран для мелких молекул (Vercesi et al., 1998).
Фармакокинетика
Атоваквон плохо растворяется в воде, биодоступность его зависит от лекарственной формы. При приеме внутрь в виде мелкодисперсной суспензии биодоступность вдвое выше, чем при приеме в таблетках. При однократном приеме внутрь атоваквон всасывается медленно, причем характер всасывания непостоянен. Так, при приеме с жирной пищей всасывание улучшается, но при приеме более чем 750 мг атоваквона за один раз — ухудшается. Более 99% препарата связывается с белками плазмы, и его концентрация в СМЖ составляет менее 1% сывороточной. Фармакокинетическая кривая атоваквона часто имеет две фазы, однако время их наступления непостоянно: первый подъем возникает через 1—8 ч, второй — через 1—4 сут после однократного введения. Вместе с д линным Т |/2 (1,5—3 сут) это говорит об участии атоваквона в кишечно-печеночном кругообороте. У людей метаболизм атоваквона незначителен. Выводится препарат с желчью, более 94% принятой дозы обнаруживают в кале в неизмененном виде, в мочу попадают лишьследы атоваквона (Rolan et al., 1997). При лечении тропической малярии клиренс атоваквона может различаться у представителей разных этнических групп (Hussein etal., 1997).
Применениеправить
Для того чтобы достичь наилучших результатов и одновременно избежать появления устойчивости, атоваквон назначают вместе с бигуанидами. Упомянутый выше комбинированный препарат атоваквон/ прогуанил (в одной таблетке 250 мг атоваквона и 100 мг прогуанила) при приеме в течение 3 сут весьма эффективен и безопасен в случае нетяжелой тропической малярии, возбудители которой устойчивы к хлорохину и другим противомалярийным препаратам (Looareesuwan et al., 1999а; табл. 40.2). Эта же схема с последующим приемом примахина давала отличные результаты при малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium vivax (Looareesuwan et al., 1999b). Несмотря на высокую эффективность атоваквона/прогуа-нила при лечении малярии у детей и взрослых, для профилактики его использовать не рекомендуется, чтобы замедлить развитие устойчивости. При назначении каждого из препаратов по отдельности устойчивые штаммы появляются очень быстро. Атоваквон эффективен при инфекциях, вызванных Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые наиболее тяжело протекают у больных с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧ-ин-фицированных. Если такой больной может принимать препараты внутрь, но не переносит триметоприм/суль-фаметоксазол или пентамидин для в/в введения, атоваквон может с успехом заменить эти препараты при лечении и профилактике пневмоцистной пневмонии (гл. 41, 44 и 49). При инфекциях, вызванных Toxoplasma gondii, особенно с поражением головного мозга, длительный прием атоваквона давал лишь умеренный дозозависимый эффект (Torres et al., 1997). У больных токсоплаз-менным хориоретинитом при нормальном иммунитете атоваквон действовал лучше (Pearson et al., 1999). Этот препарат можно применять и при бабезиозе (Hughesand Oz, 1995).
Побочные эффекты
При тропической малярии у ослабленных больных с иммунодефицитом (в частности, при СПИДе) побочные эффекты атоваквона трудно отличить от проявлений основной болезни. Но осложнения, требующие отмены препарата, возникают редко. Чаще всего встречаются сыпь, лихорадка, рвота, понос и головная боль. Рвота и понос уменьшают всасывание препарата и могут снизить его эффективность. Однако при повторном назначении в течение часа после рвоты препарат все же может оказать лечебное действие (Looareesuwan et al., 1999а). Пятнисто-папулезная сыпь возникает у 20% больных (дозозависимый побочный эффект), но протекает она обычно легко и не усиливается, даже если продолжать прием атоваквона. Однако из осторожности его не следует назначать больным, у которых ранее уже отмечались аллергические реакции при приеме этого препарата. Изредка у больных, получающих атоваквон, повышается активность аминотрансфераз и амилазы сыворотки. Действие атоваквона на бактерии, вирусы и большинство возбудителей оппортунистических инфекций, которые часто развиваются на фоне иммунодефицитов, не доказано, поэтому эти инфекции следует лечить отдельно. Не исключено, что атоваквон может вызывать и другие, редкие и необычные, побочные эффекты, особенно при длительном приеме, но этот вопрос еще требует изучения. Так, полагают, что обратимая вихревидная кератопатия (cornea verticillata) может быть вызвана приемом жирорастворимых антипаразитарных средств, таких, как атоваквон (Shah et al., 1995).
Меры предосторожности и противопоказания
На первый взгляд атоваквон кажется удивительно безопасным препаратом, но его действие и возможные побочные эффекты у детей, пожилых, беременных и кормящих еще предстоит изучить. В этих группах препарат следует назначать с осторожностью. Стандартные исследования не выявили ни канцерогенного, ни мутагенного, ни тератогенного эффектов, но у кроликов терапевтические дозы атоваквона оказывали токсическое действие при беременности и нарушали развитие плода. Атоваквон может конкурировать с некоторыми препаратами за связывание с белками плазмы. Назначение его одновременно с рифампицином (мощным индуктором микросомальных ферментов печени) может намного снизить сывороточную концентрацию атоваквона, при этом концентрация самого рифампицина повышается. До тех пор пока действие атоваквона на печеночный метаболизм и выведение с желчью других
sportswiki.ru/Противомалярийные_средства_(препараты)
